Metodologia cercet ă rii ş tiin ţ ifice Ipoteza de lucru Organizarea studiului Tipuri de studii

1. Metodologia cercetării ştiinţificeIpoteza de lucruOrganizarea studiuluiTipuri de studii

2. Obiective • Dobandirea abilitatilor de cercetare • Redactarea unui protocol de 10 pagini pentru un studiu real • Analiza altor studii (peer review)

4. Tipuri de Studii • Nu sunt cea mai buna alegere pentru acest curs • Studii fundamentale: molecule, celule, soareci • Cost-eficienta, meta-analize • Cercetare calitativa • Ideal • Un studiu observational (sau experiment) ce implica pacienti

5. Sectiuni ale protocolului de studiu • Ipoteza de lucru • Semnificatia (fondul) • Designul studiului • Populatia de studiu si recoltarea datelor; controlul de calitate al datelor • Variabile si masuratori • Analiza statistica a datelor • Etica cercetarii medicale

6. Ipoteza de lucru • Toate studiile incep cu o problema, intrebare fara raspuns • Scopul este alegerea unei intrebari de cercetare relevante, ce poate fi transformata in proiect

7. Problema studiului • Format pentru un studiu descriptiv • “Intr-o populatie de [populatie de studiu ], care este prevalenta (sau media, mediana, etc.) [variabila dependenta]?” • Majoritatea studiilor au mai mult decat o problema de evaluat si rezolvat • Protocolul de cercetare deriva din problema studiului

8. Problema studiului • Format uzual (studii analitice): “Intr-o populatie de [populatie de studiu], exista o asociere intre [variabila dependenta] cu [variabila independenta]?”

9. Identificati problema studiului enuntata in rezumat Acute respiratory tract infections caused by Streptococcus pneumoniae are a leading cause of morbidity and mortality in young children. We evaluated the efficacy of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in a randomized, double-blind study in Soweto, South Africa. At 6, 10 and 14 weeks of age, 19,922 children received the 9-valent pneumococcal polysaccharide vaccine conjugated to a noncatalytic cross-reacting mutant of diphtheria toxin (CRM197), and 19,914 received placebo… Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, et al. A trial of 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and without HIV infection. N Engl J Med 2003; 349:1341-8.

10. Intr-o populatie de [populatie de studiu], exista o asociere intre [variabila dependenta] si [variabila independenta]?” In a population of South African infants is immunization with a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine associated with invasive pneumococcal disease?

11. Originile unei probleme de cercetare • Cercetarea literaturii • Discutia problemelor din literatura • A fi deschis la idei si tehnici noi • Importanta invatarii • Imaginatia

12. Caracteristicile unui studiuFINER • Fezabil • Interesant pentru investigator • Nou • Etic • Relevant

13. Caracteristicile FINERCriterii de fezabilitate • Numar adecvat de subiecti • Expertiza technica adecvata • Realizabil ca resurse de timp si bani • Resurse umane calificate adecvat

14. Caracteristicile FINERCriterii de interes • Studii cu impact populational • Detalierea a noi mecanisme de boala • Studii de eficienta terapeutica pentru metode noi

15. Caracteristicile FINERCriterii de noutate • Confirma sau anuleaza cercetari anterioare • Extinde cercetari anterioare • Furnizeaza noi date

16. Caracteristicile FINERCriterii de etica • Consimtamant informat !!! • Protejeaza pacientii sau NU ii expune unui risc suplimentar • Excluderea imediata / oprirea studiului in cazul unor efecte adverse severe

17. Caracteristicile FINERCriterii de relevanta • Pentru cunoasterea stiintifica • Pentru clinicieni, sanatatea publica sau politicile de sanatate • Pentru directii de cercetare viitoare

18. Probleme si solutii:Planul nu este FINER • Nefezabil • Prea larg • Prea putini pacienti disponibili • Metode sofisticate, peste abilitatile dovedite de investigator • Prea scump • Fara interes, noutate sau relevanta • Evaluare etica inadecvata

19. Probleme si solutii:Planul nu este fezabil • Prea larg • Un set mai mic de variabile • Se delimiteaza mai mult domeniul • Insuficienti subiecti disponibili • Extinde criteriile de includere • Schimba criteriile de excludere • Adauga alte surse de subiecti • Extinde durata de inrolare • Foloseste strategii de scadere a lotului

20. Probleme si solutii:Planul nu este fezabil • Metode in afara abilitatilor investigatorului • Colaborare cu colegi cu aptitudini • Consultarea de experti si reluarea literaturii pentru metode alternative • Invata si practica aptutidinile cerute de studiu • Prea scump • Scade costurile designului de studiu • Mai putini subiecti si masuratori • Detaliu mai mic al masuratorii • Mai putine vizite de urmarire

21. Probleme si solutii:Planul nu este FINER • Neinteresant, vechi sau irelevant • Consulta mentorul • Modifica problema cercetata • Abordare etica nesigura • Consulta comitetul de etica • Modifica problema cercetata

22. Probleme si solutii • Planul de studiu este vag • Rescrie planul de cercetare mai amanuntit • Detaliaza din planul de studiu • Cum vor fi selectati subiectii si lotul martor • Cum vor fi masurate variabilele

23. Probleme si solutii: exemple • Ce relatie exista intre depresie si sanatate? • Consumul de carne rosie determina cancer? • Scaderea colesterolului seric previne boala cadiaca ischemica?

24. Anatomia Cercetarii Clinice

25. Fiziologia cercetarii clinice: Cum are loc? Se folosesc masuratorile intr-o proba / esantion /lot de studiu pentru a extrage inferente despre fenomene (variabile) intr-o populatie

26. Variabile de confuzie* Modificatori ai efectului* Tipuri de variabile Predictor* Rezultat *Considerate general ca expunere la factori de risc

27. Problema de studiu • In studii descriptive: “Intr-o populatie de [populatia studiata], care este prevalenta [frecventa variabilei]?” • In studii analitice : “Intr-o populatie de [populatia studiata], este [variabila predictor] asociata cu [variabila rezultat]?”

28. Tipuri de studii clinice • Studii fara variabile • Studii de caz, serii de cazuri, editoriale, opinii / comentarii, rapoarte review • Studii cu o singura variabila • Studii descriptive • Studii cu ≥2 variabile • Experimente • Studii observationale • Meta-analize si review-uri sistematice

29. Ierarhia tipurilor de studii clinice Metaanalize

30. Variabile Variabila predictor (independenta) Variabila rezultat (dependenta)

31. O importanta intrebare metodologica: care sunt implicatiile obiectivelor studiului. • Este imperativ sa fie decis design-ul studiului inainte de colectarea datelor si analiza acestora • Design-ul studiului este important deoarece serveste scopului primar al maximizarii validitatii studiului si in particular la minimalizarea erorilor de bias.

32. Ce tipuri de studii ati intalnit? • Diferitele design-uri ale studiilor difera in ceea ce priveste vulnerabilitatea lor de a periclita validitatea studiilor; un design puternic fiind mai putin vulnerabil decat un design mai slab. • Totusi, puterea design-ului studiilor tinde sa creasca odata cu costul acestora. Studii cu design mai puternic in general sunt mai scumpe

33. Factori ca influenteaza selectarea design-ului studiului   1. Obiectivele studiului – problemele cercetate  2. Aparitia unei boli / expunerea - rar/frecvent  3. Probleme etice   4. Resurse – bani, oameni, aparatura

34. Care tip de studiu este cel mai adecvat? • Tefefoanele mobile cauzeaza tumori cerebrale? • Afecteaza tipul de dieta riscul de aparitie a cancerului de san? • Fumatul pasiv cauzeaza cancer pulmonar?

35. Clasificarea tipurilor de studii • Experimental/ Quasi-experimental sau observational • Directionalitatea studiului in relatie cu expunerea si aparitia bolii • Cantitativ /calitativ

36. Hulley’s Research Question (1993) Ar trebui sa primeasca substitutie cu estrogeni femeile postmenopauza?

37. Hulley’s Research Question (1993) Subiecti: femei postmenopauza Predictor: “estrogeni” Rezultat: ? • Ar trebui sa primeasca substitutie cu estrogeni femeile postmenopauza?

38. Ameliorarea problemei de cercetare Tratamentul cu estrogeni previne accidentul coronarian la femei postmenopauza? Subiecti: femei postmenopauza Predictor: tratament cu estrogeni vs fara tratament Rezultat: accident coronarian

39. FINER? Fezabil Interesant Nou Etic Relevant

40. 7 tipuri elementare de studii: • Trial clinic randomizat • Studiu de cohorta 3. Studiu caz-control 4. Studiu cross-sectional 5. Studii ecologice sau de corelatie 6. Studii descriptive (cazuri sau serii de cazuri) 7. Cercetare calitativa

41. Necesitatea desing-ului • Trial clinic randomizat • Puncte finale • Interes primar • Studiu observational • Cross-sectional • Case control • Cohorta

42. 1. Studii experimentale /interventionale Studies- Randomized controlled trial • Evaluarea unor noi forme de terapie si preventie • Medicamente noi si alte tratamente ale unei boli • Noi tehnologii medicale si de ingriire a sanatatii • Metode noi de preventie primara • Noi programe de screening si detectie in fazele initiale ale bolii • Noi modalitati de organizare si asigurare de servicii medicale ( community trial ) • Impactul unor noi decizii in ingriirea medicala si in finantarea acesteia ( community trial )

43. Randomized controlled trial • Cel mai puternic tip de studiu – rabdomizarea, minimizeaza bias-ul de selectare ( dar nu complet) • Nu este etic – interventii daunatoare, rezultat clinic redus • Nu este practic – boli rare, rezultat rar • Este cruciala participarea subiectilor la studiu

44. Randomized Controlled Trial Selection subiectilor -manifestari similare - criterii de includere/excludere Elemente Design Randomization Defined population Impartirea subiectilo Current treatment /no treatment New treatment Interventie Not improved Improved Improved Not improved Rezultat Colectarea datelor Masking(orbirea)

45. Studii clinice randomizate • Orb • Dublu – atat subiectii cat si investigatorii • Simplu – doar subiectii (efect placebo) • Triplu orb – subiectii, investigatorii si statisticienii • Rezultat /punt final • ameliorare ( efectul dorit) si efecte secundare • trebuie sa fie clar definit • trebuie sa fie comparabil intre grupurile de studiu • Studii multi-centrice • Trebuie sa indeplineasca cerintele GCP(en = Good Clinical Practice, ro = Regulile de bună practică în studiul clinic) • Studii clinice / studii comunitare • Rezultatele studiilor clinice randomizate – de referinta – pentru regulile de buna practica, programe de sanatate, protocoale de tratament.

46. Limite 1. Sunt eficiente in populatii necontrolate? 2. Aprobarea – refuzul – selectie automata ( persoanele care participa la studiu sunt diferite de cele care nu participa) 3. Necomplianta (persoanele care sunt compliante sunt foarte diferite de cele care nu sunt) - drops-out: nu exista aderenta la regimul experimental -drops-in: nu exista aderenta la regimul controlat 4. Complianta –Necesita monitorizare 5. Majoritatea sunt extrem de costisitoare

47. Studii observationale • Studii de cohorta • Studii caz-control • Studii Cross sectionale • Studii ecologice sau de corelatie • Studii descriptive (cazuri sau serii de cazuri) • Cercetare calitativa

48. Cand este garantat un studiu de cohorta? • Cand exista dovezi solide ale asocierii aparitiei unei boli cu o anumita expunere • Cand expunerea este rara si incidenta bolii la persoanele expuse este crescuta • Cand durata de timp dintre expunere si aparitia bolii este redusa • Cand investigatorul are o speranta de viata lunga!

49. Definitie • Cohorta: “orice grup de indivizi, construit conform unui design, care sunt urmariti o perioada de timp” • Sa nu prezinte la inceputul studiului manifestari similare cu cele urmarite in cadrul studiului (populatie cu risc) • De obicei este definita sau divizata in functie de statusul de expunere

50. Populatii cu risc • Toti subiectii din cadrul unei cohorte trebuie sa nu prezinte la inceputul studiului manifestari similare cu cele urmarite in cadrul studiului • Toti subiectii trebuie sa faca parte din cadrul populatiei cu riscde a dezvolta boala (populatii cu risc)