Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew Ist Heilung in Sicht?

1. Fortschritte in der Behandlung des Morbus BechterewIst Heilung in Sicht? Vortrag in der Fachklinik Ghersburg Klinik für Rheumatologie Rehabilitation und Schmerztherapie Im Jahr 2003

2. Fortschritte in der Behandlung • der rheumatoiden Arthritis • des Morbus Bechterew • der Psoriasisarthritis

3. Neue Medikamente in der Rheumatologie • biologicals -oder Biologika • -Remicade (Infliximab)Infusion alle 8 Wochen • -Enbrel (Etanercept)mit 25mgInjektion 2x/Woche • mit 50mg 1x/Woche • - Kineret (Anakinra) Injektion täglich 1x • - Humira (Adalumibab)* Injektion alle 2 Wochen • Cox II-Hemmer • - Celecoxib / - Rofecoxib

4. Zytokin-Ungleichgewicht bei entzündlichen Rheumaformen • Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10. anti-inflammatorisch pro-inflammatorisch

5. Makrophage oder aktivierte T-Zelle TNF alpha TNF-Rezeptor Zielzelle Infliximab Neutralisation von TNF durch Infliximab • Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.

6. Etanercept S S S S S S S S S S S S S S CH3 CH2 Fc Region des humanen IgG1 Extrazelluläre Domäne des humanen p75 TNF Rezeptors Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNF Rezeptor • Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen • Vorteile: • Gute Verträglichkeit • Keine neutralisierenden Antikörper • Monotherapie zugelassen • Hohe klinische Ansprechraten • Verhindert die Gelenkdestruktion in 63 % der Patienten (TTS = 0, ERA Studienergebnisse nach 2 Jahren) • Wirksamste Substanz bezüglich Ansprechraten und Verträglichkeit (Monotherapie)

7. Spondylitis ankylosans:Epidemiologie • Prävalenz: In Deutschland sind etwa 0,1-0,9% der Bevölkerung betroffen (1,2) • Hohe Assoziation mit HLA-B27 • Etwa 6% der HLA-B27-positiven Menschen erkranken an einer Spondylitis ankylosans (2) • Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen etwa 1:1,8 bis 1:2,6 • Niedriges Erkrankungsalter: Hauptmanifestationsalter: zwischen 20. (mittleres Alter bei Symptombeginn: 26 Jahre) und 40. Lebensjahr 1) Van der Linden et al. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249 2) Haibel H et al. Z. Rheumatol 2002; 61: 30-38

8. Spondylitis ankylosans: Symptome • Sakroiliitis (98%) • Periphere Arthritis (20-30%) • Schmerzen und Entzündungen der Sehnen (20-30%) • Iridozyklitis (30-50%) • Seltener sind Herz- oder Lungenbeteiligung

9. Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Frühstadium) Sakroiliitis Grad I rechts (verdächtig) Sakroiliitis Grad II links

10. Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Spätstadium) Sakroiliitis Grad III bds.

11. Spondylitis ankylosans: Röntgenbefunde der Wirbelsäule Typische andere Befunde Bambusstab-Wirbelsäule Kastenwirbel Frühe Syndesmophyten Glänzendes Eck („shining corner“)

12. Medikamentöse Therapie des Morbus Bechterew • Cortisonfreie Entzündungshemmer • COX 1 Hemmer • COX 2 Hemmer(nicht zugelassen) • bzw. COX 1 plus Gastroprotektion • bei Risikopatienten Alter > 65 J Magenulcusanamnese Cortisontherapie Antikoagulantien • Cortison - in das Ileosacralgelenk : gute Wirksamkeit bei Sacroileitis • in Tbl.: Nur im Intervall – nicht als Dauertherapie • Basistherapien – Sulfasalazin, Methotrexat? (beide nicht zugelassen) • Biologicum (Infliximab/ Etanercept) zugelassen • seltener zentral wirksame Schmerzmittel wie • Paracetamol, Tilidin, Tramadol, Opiate (auch Opiatpflaster)

13. Mit Remicade® behandelte Patienten bis März 2002 300.000 271.152 250.000 200.000 174.772 150.000 100.000 75.853 50.000 20.527 0 Kumuliert seit 24. August 1998 EU/Norwegen USA Andere Länder Weltweit

14. Studienübersicht:Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans • Patienten insgesamt: 177 • Patienten mit Infliximab: 122 • Patienten mit Placebo: 58 • Studienzahl 7 • Studienzeitraum: 12 bis 54 Wochen

15. Studienübersicht : Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans

16. Lancet-Studie : Ergebnis - Verringerung der Krankheistaktivität • BASDAI 50%: • Infliximab: 53% der Patienten  Plazebo: 9% der Patienten 80 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 60 Patienten (%) 40 Infliximab 20 Plazebo 0 0 2 4 6 8 10 12 Wochen

17. Lancet-Studie: Erläuterung des BASDAI • BASDAI = Bath ankylosing spondylitis disease activity index • Valider Messwert zur Beurteilung der klinischen Aktivität der Spondylitis ankylosans • Besteht aus 6 Fragen zu: • Müdigkeit • Schmerzen in der Wirbelsäule • Schmerzen in peripheren Gelenken • Schmerzen an Sehnenansatzpunkten • Morgen-Steifigkeit (qualitativ und quantitativ) • Fragen 1 bis 4 werden anhand einer visuellen Analog-Skala von 0 (gar nicht) bis 10 (sehr schlimm) beantwortet

18. Lancet-Studie : Ergebnisse zur Funktion/ Lebenqualität • Veränderung des BASFI p = 0,0472 p = 0,0008 p = 0,0023 5 4 3 BASFI (Mittelwert) 2 Plazebo 1 Infliximab 0 0 2 4 6 8 10 12 Wochen

19. Lancet-Studie : Ergebnisse zur Verbesserung der Beweglichkeit • Veränderung des BASMI p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 8 7 6 5 4 BASMI (Mittelwert) 3 2 Plazebo 1 Infliximab 0 0 2 4 6 8 10 12 Wochen

20. Lancet-Studie : Ergebnisse CRP und BKS

21. Lancet-Studie :Verlauf der entzündlichen Wirbelsäulenveränderungen in der Kernspintomographie • 20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen ausgewertet • Ergebnis: • Reduktion des spinalen Entzündungsprozesses unter Infliximab um 40 % • Unter Plazebo Tendenz zu einer weiteren Verschlechterung Braun J et al.: Ann Rheum Dis 2002; 61 (7), Suppl.1

22. Klinischen Studien:Infusionsreaktionen • Alle Studien • PlazeboInfliximab • Anzahl der Patienten 585 1372 • Anzahl der Infusionen 3764 9535 • Infusionen pro Patient 6.4 6.9 • Patienten mit 8.9% 21.6%Infusionsreaktionen • Patienten mit 0% 0.9%schweren Reaktionen • Infusionen mit 2.2% 4.9%Infusionsreaktionen • Therapieabbrüche 0% 2.6%aufgrund von Infusionsreaktionen

23. Klinische Studien:Schwerwiegende Infektionen Alle StudienPlazeboInfliximab Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche 40.6 53.6 Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit  1 13 (6.8%) 87 (6.3%) schwerwiegenden Infektion Pneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%) Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%) Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%) Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%) Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)

24. Ausschlusskriterien f. Behandlung mit Remicade • Aktive Tuberkulose in den letzten 3 Jahren • Spezifische Lungenveränderungen im Röntgen-Thorax vor Studienbeginn • Pos. Tine-Test bzw. pos. Tuberkulin-Test • Schwere Infektion in den letzten 2 Monaten • Lymphoproliferative oder andere bösartige Erkrankung in den letzten 5 Jahren • Schwere Herzinsuffizienz, schwere neurologische oder zerebrale Erkrankung

25. Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von Basistherapeutika: Monotherapie Infliximab 2.0 1.5 1.0 0.5 0 MTX MTX SSZ Gold Wirksamkeit insgesamt ( 0 0.5 1 1.5 2 Toxizitätsindex Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992

26. Zusammenfassung (1): • Infliximab reduziert signifikant die Aktivität der Spondylitis ankylosans • Infliximab verbessert signifikant die körperlichen Funktionen und die Lebensqualität • In der Kernspintomographie war eine rückläufige Entzündung der Wirbelsäule feststellbar • Infliximab ist insgesamt bisher gut verträglich

27. Basistherapie des Morbus Bechterew Sulfasalazin Methotrexat Bei Gelenkbeteiligung Kombinationsbasistherapie MTX+Sulfasalazin Bei unzureichender Wirksamkeit u. Gelenkbeteiligung bei Nebenwirkung oder Unwirksamkeit Biological Remicade / Etanercept* * Zulassung 2004

28. Behandlung mit Radiumchlorid (224 SpondylAT) • Erfahrung bei 2700 Pat. – schmerzlindernde Wirksamkeit wahrscheinlich – jedoch nicht gesichert • Seit dem Jahr 2000 erneut zugelassen • Alpha-Strahler, Anreicherung im Knochen mit gesteigerter Aktivität • Keine Daten zur Hemmung des Fortschreitens des M.B. • Gute Kurzzeitverträglichkeit – erhöhte Rate an Leukämie und Knochentumoren nicht auzuschließen –

29. Jahrestherapiekosten der biologicals €

30. Durchschnittliche Jahrestherapiekosten Arzneimittel bei rheumatoider Arthritis • NSAR konventionell z.B. Diclof. ca. 110 € • COX II-Hemmer 640 bis 1080 € • Steroide/ Prednisolon –Methylp. ca. 30 € - 130 € • Analgetica (zentral) ca. 600 € • Gastroprotektiva ca. 550 € • Osteoporosetherapeutica ca. 575 € • Sulfasalazin, Methotrexat i. Mittel 180 € bis 1400 € • TNF-Blocker / Il 1-RA ca. 12 Tsd. bis 27 Tsd. € • Gerundete Mittelwerte der Jahrestherapiekosten ( Basis größte Packung)

31. Phytotherapeutische und nicht-medikamentöse Behandlung des Morbus Bechterew • Brennesselextrakte - entzündungshemmend • Weidenrindenextrakte – schmerzlindernd • Ernährung – wenig tierische Fette • Akupunktur - Akupressur - Qi-Gong – • Tai-Chi • Ayurveda - Yoga Teufelskralle? Weihrauch? Enzyme?

32. Physiotherapeutische – Ergotherapeutische balneologische Behandlung des Morbus Bechterew • Krankengymnastik • Ziele: Erhaltung der Achsenskelettbeweglichkeit / Muskelkräftigung • Verringerung von Schmerzen • Massagen / Kryotherapie / milde Wärmetherapie • Ziele: Muskellockerung / Verringerung von Schmerzen • Ergotherapie • Ziele:Richtige Haltung i. Alltag / evtl. Gebrauch von Hilfsmitteln • Elektrotherapie / TENS Ziel: Schmerzverminderung • Bewegungsbad - schmerzfreiere Bewegung /Entspannung/ Aktivierung des autonomen Nervensystems

33. Patientenschulung Rheumatologie • Für Patienten mit Morbus Bechterew • Ziele:- bessere Kenntnis der Erkrankung u. der Behandlungsmöglichkeiten • - angstfreier Umgang mit der Erkrankung • - Erhöhung der Eigenkompetenz • Erreichbare Verbesserung durch die Patientenschulung: • Weniger Schmerzen, weniger Medikamente, bessere Lebensqualität, seltenere Arztbesuche • Begleitend, evtl. nachfolgend >>> psychologische Schmerztherapie