La réponse immunitaire dans la tuberculose

1. La réponse immunitaire dans la tuberculose Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007

2. L’agent Mycobacterium tuberculosis R. Koch (1843-1910) Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique La tuberculose 2 à 3 millions de morts par an 8 millions de nouveaux cas chaque année, 2 milliards en contact avec le bacille tuberculeux

3. Les différentes formes de tuberculose Tuberculose pulmonaire Tuberculose miliaire: dissémination hématogène tuberculose osseuse, génito-urinaires, méningée, hématopoïétique La maladie Chez immunocompétents <10% des individus infectés avec Mt développent la maladie (tuberculose pulmonaire) => dans 90% des cas le système immunitaire contrôle le pathogène => existence de gènes de susceptibilité NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein), récepteur à la vitamine D, Mannose Binding Protein Chez immunodéficients (HIV+) primo-infection et réactivation, dissémination

4. Inhalation par les voies respiratoires phagocytose par macrophages alvéolaires Survie dans le macrophage Déclenchement de la réaction immunitaire Formation du granulome (tubercule) Élimination de Mt Dormance de Mt Dissémination Pathogenèse de la tuberculose www.phac-aspc.gc.ca/.../ tb-transmission_f.html. Aérosol

5. Entrée par le récepteur des fragments Fc Entrée par le récepteur CR3 Activation du macrophage Pas d’activation du macrophage Elimination de Mt Survie de Mt Habitat préféré de Mt = phagosome du macrophage 1ère étape: contact avec le macrophage Interaction de Mt avec les récepteurs de la surface du macrophage Fc récepteur, scavenger receptor (SR), récepteur au mannose (MR), récepteur du complément (CR3) cholestérol => Redondance des systèmes ligand / récepteur nécessaires à l’entrée => La réponse dépend du mode d’entrée

6. M. tuberculosis Mt vivant TACO acidification TACO Rab5, Rab7 si Mt tué endosome précoce endosome tardif lysosome faible acidification (exclusion de la pompe à proton) présence de Rab5, absence de Rab7 Inhibition de la fusion phagolysosomale par Mt 2ème étape: Mécanisme de survie de Mt phagolysosome

7. + IFNg lyse TCR IFNg T gd CD4 Th1 Induction du granulome phospholigand + CD8 ou DN TNFa, IL-12 + IFNg CD8 3ème étape: activation du SI CMH I M CMH II TCR CD1 glycolipides => rôle essentiel de l ’IFNg

8. 100 50 0 patient avec déficience en récepteur pour IFNg Susceptibilité à M. tuberculosis, mycobactéries environnementales, BCG Rôle essentiel de l’IFNg dans la réponse anti-Mt Souris IFNg-/- ou IL-12 -/- Susceptibilité à M. tuberculosis souris type sauvage % survie souris knock-out pour l’IFNg 20 60 jours après infection par le BCG => intervention de cellules T productrices d’IFNg (Th1)

9. Mode d’action de l’IFNg IFNg Récepteur IFNg M iNOs NO, O2... Effet bactéricide

10. 4ème étape: formation du granulome Cellules DTH Macrophage activés Macrophage avec bacilles Centre caséeux bacilles Macrophage activés Cours de J. Kuby

11. www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/

12. www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/

13. www.asnom.org/ 428_tuberculose.html.

15. 5ème étape: Mécanisme de dormance de Mt En cas d’immunodépression réactivation possible -> pas d’élimination lors de la primo infection Adaptation de Mt liée à la présence de conditions d’anaérobie dans le granulome Arrêt de la réplication mais pas mort => protection contre le SI => protection contre antibiothérapie

16. 5ème étape (bis) La dissémination

17. La vaccination contre la tuberculose est-elle possible? 1890 1ére tentative de vaccin par Koch (sous-unité vaccinale) => échec 1921 BCG (Bacille de Calmette et Guérin) M. Bovis > 3 milliard d’administrations protection contre tuberculose disséminée chez l ’enfant faible protection chez l adulte infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection => vaccin possible? absence de mémoire? Stratégies actuelles: les vaccins sous-unitaires (Ag + adjuvant (ex Ag85), ADN...) Pb : activation d’un nombre limité de clones de LT les vaccins vivants atténués mutant de délétion de Mt, BCG recombinant (BCG + cytolysine; BCG + cytokine) les vaccins combinés prime boost (BCG + Ag85; ADN + Ag; ADN + BCG….)