A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról

1. A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról Mogyorósi Róza hálózati főnővér FMC Cégközpont, Budapest

2. A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternatíváiról Mogyorósi Róza XVII. Debreceni Nephrologiai Napok Ápolói szekció 2012. június 01 -02.

3. Miről lesz szó? A kumarin készítmények és tulajdonságaik A trombocita aggregáció gátlók LMWH készítmények Direkt trombin gátló készítmények

4. A warfarin minden K-vitamin függő fehérje képzését gátolja csökkenti a protrombin szintet = alvadásgátlás csökkenti a védő Matrix Gla-protein képzést = kalcifikáció hajlam Page 4

5. A kumarinok terápiás ablaka nagyon szűk Elégtelen alvadásgátlás és vérzésveszély között kell szűk tartományban egyensúlyozni. A havi INR kontroll megterhelő. Page 5

6. Ki ne szedjen warfarint? • sérülékeny, elesésre hajlamos egyének • GI vérzésre hajlamosak • agyvérzettek • warfarin terápia mellett kialakult stroke-osok • rosszul kooperáló / labilis INR-es betegek • súlyosan veseelégtelen betegek (?) • (és akik nem akarják szedni) • de akkor mit szedjenek? Page 6

7. Warfarin alternatívák – INR monitorozást nem igényelnek • Dabigatran ( Pradaxa) – direkt trombin inhibitor • Rivaroxaban (Xarelto) – Faktor-Xa inhibitor • Aszpirin plusz clopidogrel • Aszpirin (a stroke kockázatát 20%-kal csökkenti) Page 7

8. A trombocita aggregáció szerepe az alvadásban Egymást erősítő kölcsönhatás a trombinnal Page 8

9. A trombociták aktiválásában szereplő receptorok Page 9

10. Trombocitákra ható alvadásgátlók • Aszpirin:irreverzibilisen gátolja a trombocitákban a COX-2 enzimet, így csökkenti a TXA2 (tromboxán) képzést, mely erélyes vazokonstriktor, csökkenti a c-AMP szintet és indítja a trombocita faktor-kiáramlást. • Dipyridamol:gátolja a trombociták foszfodieszteráz enzimjét, növeli a ciklikus AMP szintet, mely viszont potenciálja a PGI2 hatást, így a TXA2 hatását antagonizálja. • Ticlopidin:az ADP közvetítette trombocita aggregációt gátolja főként • Clopidogrel:a IIb/IIIa complex ADP-függő aktivációját csökkenti • IIb/IIIa glikoprotein (GP) receptor antagonisták: a trombociták felszínén a fibrinogén és a vWF kötésére szolgáló receptor komplexet gátolják. Három típusuk ismert : • Murine-humán kiméra antitestek (pl. abciximab) • Szintetikus peptidek (pl. eptifibatide) • Szintetikus non-peptidek (pl. tirofiban) • Epoprostenol:trombocita aggregáció gátló prosztaciklin készítmény, melyet –egyebek között - HD alvadásgátlásra is használnak (heparinnal, vagy anélkül), használják primer pulmonális hipertenzió kezelésére is Page 10

11. Alacsony molsúlyú (LMWH) készítmények • a nem frakcionált heparinból (UFH) származnak • molekula-összetételük egyenletesebb • csekély plazmafehérje-kötődés • hatásuk kiszámíthatóbb (döntően anti-Xa hatás) • biohasznosulásuk az UFH-nál jobb • ürülésük lassabb (ez veseelégtelenségben hátrány) • kevésbé indukálnak oszteoporózist és trombopéniát • csak parenterálisan alkalmazhatók - kényelmetlen Page 11

12. Mit várunk el egy új alvadásgátlótól? • legyen legalább olyan hatásos, vagy hatásosabb, • olyan biztonságos, vagy biztonságosabb, mint a már használt szerek • per os legyen adható • fixált adagban • táplálék- és gyógyszer interakciói minimálisak legyenek • megbízható antikoaguláns hatás – monitorozás nélkül • gyorsan kialakuló és megszűntethető hatás • reverzibilitás Page 12

13. A trombin központi szerepe az alvadásban • a trombin az alvadékképződés „központi játékosa” • a fibrinogént fibrinné alakítja – ez a trombus (alvadék) képződés központi lépése • a trombin a trombocita aktiváció első számú, legerősebb ingere • már kis mennyiségben is aktiválja az V. és VIII. faktort, mely „öngerjesztő folyamat” - további trombin képződéshez vezet Page 13

14. A trombin központi szerepe az alvadásban Trombin nyugvó és aktivált trombocita Page 14

15. Trombin inhibitorok típusai Page 15

16. Direkt Trombin Inhibitorok (DTI) előnyei *PF4=trombocita faktor 4 **vWF= von Willebrand faktor ***HIT= Heparin Indukált Trombopénia Page 16

17. Dabigatran etexilát – új reverzibilis DTI • a dabigatran etexilate per os adható „prodrug”, melyből a szervezetben dabigatran, hatásos reverzibilis DTI molekula képződik • Dabigatran • nagy affinitással és specifitással kötődik a szabad és az alvadékban kötött trombinhoz • biohasznosulása: 6.5% • renális kiválasztása : 80% • felezési ideje : 12–17 óra • tápanyagokkal nincs interakciója • a máj CYP450 metabolikus enzimrendszere nem érinti • antikoaguláns hatása kiszámítható • hatását fixált adagban fejti ki • nem igényel alvadási faktor vagy trombocita monitorozást • nincs máj-toxicitása a jelenlegi adatok szerint Page 17

18. A dabigatran (Pradaxa) klinikai vizsgálata Dabigatran is a direct thrombin inhibitor indicated to lower the risks for stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The large, multinational, Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy(RE-LY) trial showed that compared with warfarin and with dabigatran 110 mg twice daily, dabigatran 150 mg twice daily significantly lowered the primary composite endpoint of stroke and systemic embolism. A „RE-LY” hosszútávú nemzetközi vizsgálatban a dabigatran napi 2x110 és 2x150 mg-os adagban is szignifikánsan csökkentette a stroke és tromboembóliák kockázatát, mint összetett végpontot Page 18

19. A dabigatran és warfarin összehasonlítása A stroke és/vagy embólia kockázatát a kisebb és a nagyobb dózisú dabigatran is szignifikánsan csökkentette a warfarinhoz képest Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Page 19

20. Összefoglalás • a tartós preventív alvadásgátlásra használt szerek közül a kumarinok minden K-vitamin függő protein szintézisét gátolják, alkalmazásukkal kapcsolatban kérdőjelek merültek fel a kalcifikációt fokozó hatás miatt; alternatívák keresésére van szükség • a trombocita aggregáció gátlás sem veszélytelen, azonban kalcifikációt nem okoz, az utóbbi időben több vizsgálatban is sikeres alternatívát jelentettek a warfarinnal szemben • az alacsony molsúlyú heparin (LMWH) készítmények tartós prevencióként csak rövid periódusban, szűk betegcsoportok számára jönnek szóba, nem jelentenek alternatívát • ígéretes új hatóanyag csoport a direkt trombin gátlók (DTI), melyek per os biztonsággal és hatásosan alkalmazhatók warfarin helyett a stroke és tromboembólia-profilaxisban. 30-as GFR alatt még nincs kellő tapasztalat, egyelőre nem adhatók Page 20

21. Köszönöm a megtisztelő figyelmet! Page 21