Protocole d’un essai clinique

1. Protocole d’un essai clinique 1. Description schématique d’un protocole 2. Parties d’un protocole 3. Quelques petits conseils pour la rédaction d’un protocole Paul-Marie Bernard Université Laval

2. 1. Description schématique d’un protocole • La page titre • Le plan ou table des matières • Synopsis • Liste des abréviations • Introduction • Justification de l’étude • Revue de la littérature (sujet et méthodes) • Retombées attendues de la recherche • Perspectives pour la communauté scientifique, etc. • Les objectifs et hypothèses • Population étudiée Paul-Marie Bernard Université Laval

3. 1 Description … (suite) • Plan expérimental (ou devis de l’étude). • Le ou les critères d’évaluation • Suivi et collecte des données • Le déroulement de l’étude • Collecte des données • Les statistiques: • Taille d’échantillon • Plan d’analyse Paul-Marie Bernard Université Laval

4. 1 Description … (suite) • Questions éthiques et administratives • Protection des patients • Personnel de recherche • Ressources médicales ou pharmaceutiques • Échéancier • Budget de l’étude • Références bibliographiques • Annexes Paul-Marie Bernard Université Laval

5. 2. Parties d’un protocole • Dans les diapositives suivantes, nous présentons les différentes parties d’un protocole d’un essai clinique. • Lors de l’élaboration d’un protocole, les parties peuvent très bien s’agencer suivant un ordre différent de celui que nous avons adopté ici. • Si certaines parties peuvent être accessoires, d’autres nous apparaissent essentielles. Ces dernières seront identifiées par le signe ¤ placé à la droite du titre. Paul-Marie Bernard Université Laval

6. 1PAGE TITRE ¤ • Titre de l’étude (intimement lié à l’objectif de l’étude) • Nom de l’investigateur principal et ses coordonnées • Noms des co-investigateurs et leurs coordonnées • Nom du promoteur et adresse • Date et version du protocole Paul-Marie Bernard Université Laval

7. 2 Table des matières ¤ Dans la table des matières, on liste toutes les sections du protocole, y comprises les annexes, avec les numéros de pages correspondantes Paul-Marie Bernard Université Laval

8. 3 Synopsis Présente un bref résumé de l’étude projetée • Question de recherche • Le devis utilisé • Nombre de sujets nécessaire • Traitements comparés • Critère d’évaluation • Résultats ou bénéfices escomptés • Retombées scientifiques et/ou pratiques Paul-Marie Bernard Université Laval

9. BS SAS SVP PPP ETC Ex Bureau de Soutien Service d’Assistance Statistique Sans Vous Pressez Penser, Planifier, Procéder Essai Thérapeutique Contrôlé Exemple 4 Liste des abréviations Paul-Marie Bernard Université Laval

10. 5 Introduction ¤ Une sorte de synopsis élargi Comprend: • Question de recherche • le domaine de recherche • les éléments connus • les éléments questionnés (en lien avec l’hypothèse) • Cadre de l’étude • Type d’étude • Populations ou groupes comparés • Taille d’échantillon • Mesure(s) effectuée(s) • Retombées escomptées • Retombées scientifiques • Retombées pratiques Paul-Marie Bernard Université Laval

11. 6 Revue de la littérature ¤ Est le résultat d’une analyse approfondie de la littérature scientifique qui se rapporte à l’étude projetée Doit permettre de • Situer la question de recherche dans l’ensemble des connaissances • Expliciter la pertinence du sujet • Établir la pertinence du devis et des méthodes • Identifier les variables pertinentes Limiter aux articles • les plus pertinents • les plus récents • (n’est pas une revue systématique et exhaustive) Paul-Marie Bernard Université Laval

12. 7 Hypothèse et objectif ¤ Différence entre hypothèse et objectif • L’hypothèse est la formulation de la réponse anticipée à la question de recherche (voir module Les Hypothèses) • L’objectif indique ce qui sera fait pour répondre à la question de recherche Paul-Marie Bernard Université Laval

13. 7.1 Objectifs de l’étude • Objectif principal  Le « Quoi faire » • Objectif(s) spécifiques(s) • Énoncé(s) issu(s) de l’objectif principale • Objectif(s) secondaire(s): suggéré(s) en complément à l’objectif principal Paul-Marie Bernard Université Laval

14. 7.2 Objectif principal ¤ L’objectif principal est le pivot central du protocole. • Ce qui le précède sert à établir sa pertinence scientifique et méthodologique. • Ce qui le suit sert à l’expliciter: • La description de la population visée • La variable d’exposition et les co-variables indépendantes • La variable réponse • La mesure issue de la comparaison • Le plan d’analyse Paul-Marie Bernard Université Laval

15. 7.3 Énoncé d’objectif ¤ • Énoncé d’un objectif en termes opérationnels, quatre éléments: • Les sujets à l’étude (population visée) • La variable d’exposition X ou traitement. • La variable réponse Y • Les mesures utilisées pour la comparaison. Suivant la nature de la variable Y, ces mesures sont le plus souvent • des moyennes si la variable réponse Y est quantitative • des proportions (ou %) si la variable réponse Y est dichotomique Paul-Marie Bernard Université Laval

16. 7.4 Exemple fictif d’énoncé • Objectif : Cette étude, conduite chez des patients souffrant de la maladie M, vise à comparer les pourcentages de guéris parmi ceux soumis au traitement A et parmi ceux soumis au traitement standard B. • Hypothèse : Le traitement A devrait conduire à un pourcentage de patients guéris d’au moins 20% supérieur au pourcentage induit par le traitement B. • Complément à l’hypothèse (une sorte d’hypothèse nulle) : Une différence inférieure à 20% correspondrait à une efficacité du traitement A non intéressante au plan clinique. Paul-Marie Bernard Université Laval

17. 8 Population à l’étude ¤ • Définition ou description de la population visée par l’étude, à l’aide de caractéristiques • De personne (âge, sexe, …,variables cliniques…) • De lieu (résidence, hôpital, …) • De temps (période ou date considérée) • Préciser les caractéristiques des patients qui composent cette population • Deux approches concourantes: • Caractéristiques ou critères d’inclusion • Caractéristiques ou critères d’exclusion Paul-Marie Bernard Université Laval

18. 8.1 Critères d’inclusion ¤ Inclusion des patients qui soient les plus représentatifs de ceux à qui s’adressera l’éventuel traitement, Sur la base de caractéristiques • sociodémographiques: âge, région, sexe, période, … • médicales: type de maladie, diagnostic établi, pratiques médicales, soins, antécédents,… • autres Ces caractéristiques doivent être le plus possible documentées et bien détaillées. Paul-Marie Bernard Université Laval

19. 8.2 Critères d’exclusion ¤ Exclusion • pour raison de prudence: contre-indication à l’un des traitements étudiés, conditions médicales, … • pour difficulté d’évaluation (inaptitude du patient liée à des conditions médicales, …) • pour difficulté de suivi • pour des problèmes d’éthique et juridique (refus de consentement…) • pour des raisons méthodologiques: conditions qui peuvent modifier, voire supprimer la réponse au traitement (ex, autres médications déjà en cours,…) Paul-Marie Bernard Université Laval

20. 8.3 Recrutement des patients ¤ • Source de recrutement des patients • Comment seront appliqués les critères d’inclusion et d’exclusion • Nombre de sujets à recruter (pour les calculs, voir la section Statistiques) Paul-Marie Bernard Université Laval

21. 9 Plan expérimental ¤ • Description des interventions (médicaments ou placebo) • Contexte de l’étude • Devis • Répartition aléatoire des patients (randomisation) • Étude ouverte ou à l’aveugle (insu) Paul-Marie Bernard Université Laval

22. 9.1 Intervention ou médicament ¤ • Il s’agit de la variable indépendante • Décrire • Les médicaments ou interventions • La nature du placebo • Les modes d’application (posologie et durée) Paul-Marie Bernard Université Laval

23. 9.2 Contexte de l’étude ¤ Étude mono- ou multicentrique • Étude multicentrique: • implication de plusieurs centres pour le recrutement de patients en nombre suffisant • décrire les centres impliqués • en annexe, inclure les lettres confirmant l’accord de ces centres Paul-Marie Bernard Université Laval

24. 9.3 Devis de l’étude ¤ Étude • en groupes parallèles • groupes indépendants • croisée • mêmes sujets assignés en chassé-croisé aux traitements • période de « wash out » • plan factoriel • pour la comparaison efficiente de plusieurs traitements Paul-Marie Bernard Université Laval

25. 9.4 Randomisation ¤ • Randomisation • Répartition aléatoire des sujets entre deux ou plusieurs groupes de traitements (ou placebo) • Types de randomisation • Répartition simple pour deux ou plusieurs traitements • Répartition par séries ou par blocs (pour équilibrer les groupes) • Répartition stratifiée (pour équilibrer les distributions de variables entre les groupes) Paul-Marie Bernard Université Laval

26. 9.5 INSU ¤ Étude • ouverte • le sujet et l’investigateur savent à quel traitement le sujet a été assigné • simple insu • seul l’investigateur sait à quel traitement le sujet a été assigné • double insu • ni le sujet ni l’investigateur ne savent à quel traitement le sujet a été assigné • triple insu • double insu auquel s’ajoute celui de l’évaluateur (correspondant souvent à l’investigateur) de la réponse aux traitements Paul-Marie Bernard Université Laval

27. 10 Le critère d’évaluation ¤ • Il s’agit de la variable dépendante ou réponse • Il peut y avoir autant de variables réponses qu’il y a d’objectifs • Généralement, il y a • une variable réponse principale correspondant à l’objectif principal • des variables réponses spécifiques correspondant aux objectifs spécifiques • les variables réponses secondaires correspondant aux objectifs secondaires (les effets secondaires, …) Paul-Marie Bernard Université Laval

28. 10.1 Type de variables réponses • Une variable réponse peut être de type • Objective: • référant à des faits: date de décès • mesurée à l’aide d’un instrument de mesure: la pression artérielle, le poids, la température,,… • Clinique i.e. dont la mesure relève d’un jugement clinique: interprétation d’un examen clinique, de tests ou d’échelles diagnostiques, …: type de symptômes, la durée de symptômes… • Subjectif, i.e. dont l’évaluation relève de l’opinion du patient: douleur ou soulagement ressenti, … Paul-Marie Bernard Université Laval

29. 10.2 Description des variables réponses ¤ • Décrire • les variables au plan opérationnel (par exemple le poids mesuré en kilos) • leurs instruments de mesure: la balance, dosage sanguin, échelle, questionnaire, etc. en fournissant leurs caractéristiques de fiabilité et/ou validité • le ou les observateurs responsables de la prise des mesures • Fournir en annexe une description des instruments de mesure (questionnaires, grilles, échelles, …) Paul-Marie Bernard Université Laval

30. 11 Suivi et collecte des données ¤ • Moment initial : premier contact avec le patient • Information au patient • Assentiment du patient et enrôlement dans l’étude • Cueillette des informations (variables) initiales • Déroulement de la randomisation • Application du traitement ou du placebo • Précautions pour l’observance • Suivi du patient • Précautions pour le suivi (coordonnateur responsable) • Les moments d’observation • Les mesures effectuées sur les différentes variables: • Critères d’évaluation • Autres variables (effets secondaires) • Utilisation de ressources : enquêteur, infirmières, médias (téléphone, courrier, courriel, autre) • La confection du fichier de données: EXCEL ou autre support informatique Paul-Marie Bernard Université Laval

31. 12 Statistiques ¤ • Détermination de la taille d’échantillon (Voir le module: taille d’échantillon) • Plan d’analyse: Avec l’aide d’un statisticien, indiquer les grandes lignes de la stratégie d’analyse Paul-Marie Bernard Université Laval

32. 12.1 Plan d’analyse schématique ¤ • Contexte générale • Nettoyage des données • Révélation du code de randomisation • Autre: intention de traitement, etc. • Description des patients par groupe suivant les variables initiales • Comparaison des groupes • Mesures utilisées (appliquées au critère de comparaison: (différence, rapport de moyennes ou de proportions, …) • Outils statistiques utilisés: modélisation, tests, intervalles de confiance • Niveau de signification  fixé (en général 5%) • Niveau de confiance fixé ( en général 95%) • Gestion des données manquantes (s’il y en a) • Logiciels utilisés Paul-Marie Bernard Université Laval

33. 13 Questions éthiques administratives ¤ • Protection des patients • Consentement éclairé • Confidentialité des données • Comité d’éthique (approbation d’un comité d’éthique) • Éthique des investigateurs: absence • de conflit d’intérêt • de bénéfice personnel lié au lieu de la recherche • Ressources: • Pharmacies • Laboratoires • Cliniques médicales • Autres • Présenter en annexe les documents pertinents Paul-Marie Bernard Université Laval

34. 14 Échéancier • À partir d’une simulation simple, l’investigateur projette dans le temps la durée de l’étude • Cet exercice permet • de concrétiser la coordination des différentes activités liées à la réalisation de l’étude • de juger de la faisabilité de l’étude dans le temps • d’estimer les coûts aux fins budgétaires Paul-Marie Bernard Université Laval

35. 14.1 Construction d’un échéancier simple • Identifier les principales activités (ou étapes) liées à la réalisation de l’étude • Estimer les moments ou dates de départ et de fin de chacune des activités • À partir d’un même calendrier, décrire la durée de chacune des activités et la durée totale de l’étude Paul-Marie Bernard Université Laval

36. 14.2 Exemple schématique d’un échéancier Identification des principales activités: • Formation du personnel enquêteur • Recrutement des patients • Suivi et cueillette des données • Saisie et analyse des données • Rédaction du rapport ou d’articles • Publication ou congrès Paul-Marie Bernard Université Laval

37. 14.2 Exemple schématique d’un échéancier Paul-Marie Bernard Université Laval

38. 15 Budget • Déterminer les coûts de l’étude • Postes budgétaires • salaires • coordonnateur du projet • assistants de recherche • statisticien • personnel de secrétariat • autres • Autres • fournitures • équipements • compensations versées aux participants • autres Paul-Marie Bernard Université Laval

39. 16 Références ¤ • Inscrire les références utilisées par le protocole • Numérotées par ordre d’entrée dans le texte • Décrites de façon uniforme (convention d’écriture la même pour toutes les références) • Pour la convention d’écriture, s’inspirer de celles utilisées dans les revues scientifiques où pourrai(en)t éventuellement être soumis le(s) article(s) découlant du projet de recherche 􀂄 Paul-Marie Bernard Université Laval

40. 17 Annexes ¤ • Utilisées pour compléter l’information donnée dans le protocole • instruments de mesure • feuilles de collecte des données • lettres d’appui • formulaires de consentement • acceptation du comité d’éthique • etc Paul-Marie Bernard Université Laval

41. 3. Quelques petits conseils pour la rédaction d’un protocole • Utiliser un style dépouillé • Pas de figure de style (la rédaction d’un écrit scientifique n’est pas un exercice littéraire) • Phrases courtes • Si un terme est clair, l’utiliser aussi souvent qu’il le faut (éviter de le remplacer par un synonyme ou une périphrase). • Utiliser un style impersonnel: • Éviter le plus possible le « je », le « nous » • Éviter les jugements personnels • Toujours appuyer les énoncés importants par la littérature ou une argumentation scientifique sure • Utiliser un style précis et concis • Utiliser les termes précis • Éviter les longueurs, les redondances • (Ça prend du temps « écrire court » • Y mettre du temps • Tout le temps que vous mettrez à la rédaction d’un bon protocole sera aussi du temps consacré à • Bien murir le projet • À bien faire ressortir l’intérêt scientifique du projet et sa faisabilité • À bien préparer la rédaction du rapport Paul-Marie Bernard Université Laval

42. Références • Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley & Sons, 1991. Paul-Marie Bernard Université Laval

43. Pour me joindre au sujet de ce module Paul-Marie Bernard Paul-Marie Bernard Université Laval