UNIVERSITA’ DI CATANIA U.O. DI MEDICINA INTERNA “A. FRANCAVIGLIA”

1. Sergio Neri UNIVERSITA’ DI CATANIA U.O. DI MEDICINA INTERNA “A. FRANCAVIGLIA” LA SINDROME EPATO-RENALE

2. Corso di Aggiornamento in Medicina Interna. Giornate iblee di Medicina Interna.Ragusa Ibla 12-14 Gennaio 2006 • LA SINDROME EPATORENALE • Prof Sergio Neri • Universita’ degli studi di Catania. Centro per lo studio delle epatopatie croniche e delle malattie metaboliche del fegato. Policlinico universitario.

3. Particolari condizioni anatomiche e funzionali legano strettamente fegato e rene: • Comuni attività di disintossicazione ed escrezione • Possibilità di connessioni vascolari che possono assumere una notevole attività vicariante e compensatoria in corso di ipertensione portale • Possibilità che alterazioni fisiopatologiche possano presentarsi contemporaneamente in ambedue gli organi a causa di comuni elementi etio-patogenetici di danno capaci di determinare condizioni in cui malattie epatiche coinvolgano il rene e viceversa

4. DEFINIZIONE: La SER è una condizione clinica che si verifica in pazienti con epatopatia cronica, insufficienza epatica avanzata ed ipertensione portale; è caratterizzata dalla presenza di una compromissione della funzione renale, spiccate alterazioni dell’emodinamica sistemica ed iperattività dei principali sistemi vasoattivi endogeni.

5. GLOMERULO NORMALE

6. DIAGNOSI: La diagnosi di SER può essere cosiderata corretta se sono soddisfatti i criteri diagnostici proposti dall’International Ascites Club: • Riduzione del GFR (creatininemia >1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina <40 mL/min); • Assenza di shock, infezioni intercorrenti, perdita di liquidi, assunzione di farmaci nefrotossici; • Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione dei diuretici e l’espansione della volemia con 1,5 L di soluzione salina o altro plasma expander; • Proteinuria <500 mg/die, assenza di segni ecografici di nefropatia parenchimale o di ostruzione della via escretrice. Criteri maggiori:

7. DIAGNOSI: Sono stati individuati anche altri criteri aggiuntivi, la cui presenza è utile a confermare e corroborare la diagnosi posta mediante la rilevazione dei criteri maggiori. • Volume urinario <500 mg/die; • Sodiuria <10mEq/L; • Osmolarità urinaria superiore all’osmolarità plasmatica; • Globuli rossi urinari presenti in meno di 50 per campo; • Sodiemia <130 mEq/L Criteri minori:

8. CLASSIFICAZIONE: • SER di tipo I: a decorso acuto Caratterizzata da una rapida e progressiva involuzione della funzionalità renale con incremento dell’azotemia e della creatininemia nell’arco di pochi giorni, cui si associano oliguria, ritensione idrosodica marcata, squilibri idroelettrici (iponatriemia, iperkaliemia) ed acidosi metabolica Nel 50% dei casi si sviluppa spontaneamente, senza il riscontro di fattori precipitanti; Nel restante 50% si identificano cause precipitanti: infezioni batteriche, emorragie gastrointestinali, paracentesi massive o ripetute non seguite da espansione plasmatica, interventi chirurgici Prognosi peggiore: sopravvivenza media 2 settimane

9. CLASSIFICAZIONE: • SER di tipo II: a decorso subacuto Si verifica in pazienti con funzione epatica meno compromessa. Caratterizzata da moderata e stabile riduzione del GFR con azotemia <50 mg/dL e creatininemia <2 mg/dL; La principale conseguenza clinica di questa forma è la comparsa di ascite refrattaria Prognosi migliore: sopravvivenza più lunga rispetto ai pazienti con SER di tipo I ma di gran lunga inferiore a quella di pazienti con ascite e funzione renale non compromessa.

10. Sinusoide epatico

11. Sinusoide epatico • Da un punto di vista emodinamico, i sinusoidi epatici sono deputati a minimizzare l’eventuale tendenza al rialzo pressorio portale e a mantenere quindi costantemente bassa la pressione a questo livello. Ciò può essere realizzato dal distretto sinusoidale attraverso 2 meccanismi: • Esistenza di un rapporto tra resistenze pre-sinusoidali e resistenze post-sinusoidali di circa 50:1 • Possibilità di un meccanismo riflesso a partenza sinusoidale attraverso il quale, ad un aumento della pressione intra-sinusoidale corrisponderà una diminuzione riflessa del flusso epatico arteriolare

12. TEORIA DELL’UNDERFILLING L’aumentata pressione idrostatica all’interno del letto sinusoidale epatico induce un aumento di formazione di linfa che, una volta superata la capacità di drenaggio linfatico, travasa nella cavità peritoneale, dando luogo alla fase iniziale dell’ascite. A ciò si aggiungerebbe l’aumento del letto vascolare splacnico, polmonare, cutaneo e sottocutaneo e l’espansione del compartimento linfatico. A ciò consegue una riduzione del volume circolante, percepita dai sensori renali ed extrarenali che inducono l’attivazione di meccanismi sodioritentivi.

13. TEORIA DELL’OVERFLOW La formazione dell’ascite sarebbe determinata da una primitiva, abnorme ritensione di Na e acqua da parte del rene, da attribuire a fattori legati all’insufficienza epatica e/o all’ipertensione postsinusoidale indipendentemente dal comportamento del volume plasmatico. Tali fattori sarebbero rappresentati da mancata sintesi epatica di fattori ad azione natriuretica e/o mancata inattivazione di sostanze antinatriuretiche e/o infine alla presenza di fenomeni di tipo riflesso epato-renale.

14. MECCANISMO PATOGENETICO Grave epatopatia o cirrosi Ipertensione portale Vasodilatazionearteriosasplacnica++ Ipovolemia arteriosa centrale Attivazione di:SNS, SRAA, ADH Vasocostrittori:trombossano A2, Endotelina-1, Adenosina-2, endotossine di orogine batterica; Vasocostrizione renale Intrarenale Vasodilatatori: PGE2, PGI2, NO, Sistema Callicreine-Chinine VASOSTRIZIONERENALE SER

15. MECCANISMO DI SINTESI NO STIMOLO Cellule endoteliali Cell. Musc. lisce Acetilcolina L-ARGININA GTP ADP Ca cNOS NO Bradichinina L-CITRULLINA GMPc Shear stress Acido Glutammico

16. PREVENZIONE Evitare o minimizzare le cause precipitanti riconosciute di SER FARMACI Aminoglicosidi Inibitori delle PG Ciclosporine Lattulosio Mezzi di contrasto β-bloccanti ACE inibitori Ca antagonisti DIURETICI EMORRAGGIE INFEZ. SIST. PARACENTESI MASSIVE O VELOCI BPS DIARREA VOMITO

17. MISURE A CUI RICORRERE IN CASO DI SER SOSPETTA • Monitorizzare PVC • Sospensione farmaci considerati nefrotossici • Emocromo, conta leucocitaria, es. urine • Conta leucocitaria e valutazione del Gradiente colloido/osmotico nel liquido ascitico • Drenare l’ascite tesa • Emodialisi (?) • Emofiltrazione continua artero-venosa (?) • Allertare centro trapianti

18. TRATTAMENTO IN CASO DI SER CONCLAMATA • Vasodilatatori (?) • Vasocostrittori • Associazioni • Antiossidanti • TIPS Dopamina Prostaglandine Ornipressina Glipressina Midodrina + Octreotide + Albumina Ornipressina + Dopamina N. Acetil cisteina

19. Sindrome EpatorenaleProtocolli terapeutici • Guevara et al (1998) Ornipressina plus plasma exp 16 paz. (Hepatology) • Guevara et al (1998) T I P S 7 “ (Hepatology) • Angeli et al (1999) Midodrina plus Octreotide 13 “ (Hepatology) • Uriz et al (2000) Terlipressina plus Albumina 9 “ (J Hepatol) • Brensing et al (2000) T I P S 41 “ (GUT) • Ortega et al (2002) Terlipressina 21 “ (Hepatology) • Moreau et al (2003) Terlipressina 99 “ (Gastroenterology) • Duvoux et al (2003) Noradrenalina plus Albumina 12 “ (Hepatolopgy) • Pomier- Layargues et al (2003) Octreotide 19 “ (Hepatology)