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REUNIÓN SOCHED DRA. ADA CUEVAS DRA. YUDITH PREISS 25 AGOSTO 2012

XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA : REVISIÓN DESDE LA GENÉTICA A LA CLÍNICA. REUNIÓN SOCHED DRA. ADA CUEVAS DRA. YUDITH PREISS 25 AGOSTO 2012. CASO CLÍNICO E.P.T. Historia clínica.

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REUNIÓN SOCHED DRA. ADA CUEVAS DRA. YUDITH PREISS 25 AGOSTO 2012

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  1. XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA: REVISIÓN DESDE LA GENÉTICA A LA CLÍNICA REUNIÓN SOCHED DRA. ADA CUEVAS DRA. YUDITH PREISS 25 AGOSTO 2012

  2. CASO CLÍNICO E.P.T

  3. Historia clínica • Sexo masculino, consulta a los 21 años por dislipidemia y xantomas recidivantes en manos y piernas. Sin antecedentes de consanguiniedad. • Presenta moderado trastorno del aprendizaje desde período escolar, con cierta dificultad logró completar enseñanza media. • Además durante la infancia con diarrea de difícil manejo, que cedió espontáneamente.

  4. A los 10 años, consultó por tumor en codo izquierdo  xantoma juvenil • 16 años: xantomatosis severa en ambas manos, rodillas, codos y tendones de Aquiles. • Resección de los xantomas en varias oportunidades. Requirió trasplante autólogo de tendones para reparación, recidivando al poco tiempo post operatorio

  5. Antecedentes familiares • Madre y hermana tienen diagnóstico de hipercolesterolemia • Abuelo materno: cardiopatía isquémica prematura

  6. Exámen Físico: Huijgen R, Stork AD, Defesche JC, Peter J, Alonso R, Cuevas A, Kastelein JJ, Duran M, Stroes ES.Clin Genet. 2012 Jan;81(1):24-8

  7. Exámenes de laboratorio: • Perfil lipídico: col total 270 mg/dl, LDL 184 mg/dl, HDL 47 mg/dl, triglicéridos 189 mg/dl • Niveles de colestanol (Academic Medical Center de la University of Amsterdam, Holanda,) • 4091 ug/ml, (valor de referencia 129–488) • Estudio genético : • heterocigoto compuesto para el gen CYP27A1 ( Arg395Cys y Arg405Trp) • mutación en el gen del receptor de LDL en el gen 3 (Cys95Gly)  hipercolesterolemia familiar.

  8. El paciente inicia tratamiento con simvastatina 40 mg y Ácido quenodeoxicólico 250 mg cada 8 horas, con disminución de xantomatosis. • Niveles séricos (con tratamiento) Col total 174 mg/dl, LDL 114 mg/dl, HDL 47 mg/dl, triglicéridos 70 mg/dl, colestanol 557 μg/dl • Desde Julio del 2011 sin ACDC, presentando recidivas de xantomas, a pesar de continuar tomando la estatina.

  9. Evaluación en abril 2012: • RNM de cerebro y medula espinal completa sin resultados patológicos. • Electrocardiograma normal. • Densitometría ósea normal. • Perfil lipídico: • C-HDL: 38 mg/dl • C-LDL: 105 mg/dl • Triglicéridos: 205 mg/dl

  10. Desde Mayo 2012 se encuentra en tratamiento con ACDC + Rosuvastatina 10 mg. • Se evaluará compromiso vascular con IMT carotidea , control con fondo de ojo y niveles de Vitamina D. • Pronóstico…

  11. Desde este año se gestionó preparación de Ac. Quenodeoxicólico en farmacia “Daniela” para los pacientes portadores de esta condición en Chile

  12. XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA DEFINICIONES DATOS EPIDEMIOLÓGICOS BIOQUÍMICA GENÉTICA TRATAMIENTO

  13. Xantomatosis Cerebrotendinosa (XCT) • Enfermedad Autosómica Recesiva • Mutaciones en gen CYP27A1 • Déficit enzimático 27 esterol hidroxilasa • Depósitos de colestanol y colesterol en distintos tejidos

  14. Mutación gen CYP27A1 Disminución cualitativa/cuantitativa de 27 esterol hidroxilasa Déficit 27-hidroxilación del colesterol Alteración en la síntesis de ácidos biliares Disminución ác. Quenodeoxicólico Formación de colestanol (producto final) (producto intermediario) .

  15. EPIDEMIOLOGÍA • Prevalencia estimada • Leitersdorf y cols. (1993):4/100.000 judíos sefaradíes • Lorincz y cols (2005): 3-5/100.000 en raza blanca. • Descritas más de 70 mutaciones. Human Genome Mutation Database • La mayoría son mutaciones que generan cambio de aminoácido.

  16. RELEVANCIA DEL TEMA • Datos actuales  reporte de casos. • Probable subdiagnóstico, diferencia de prevalencias según origen étnico. • Holanda (2000): Estudio genetico de 58 casos en 32 familias. Se juntó información con lo obtenido en literatura, analizando 37 mutaciones en 125 pacientes . • España (2009): 25 casos en 19 familias. -Pilo de la fuente y cols, XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA En españa: mutaciones, aspectos Clínicos y terapéuticos, tesis doctoral, 2009. -Verrips A, Hoefsloot LH, Steenbergen GC et al. Clinical and molecular genetic characteristics of patients with cerebrotendinous xanthomatosis. Brain 2000: 123 (Pt 5): 908–919.

  17. RELEVANCIA DEL TEMA • Argentina (2008): dos hermanos con dg. clínico, serológico y genético. Se encontró nueva mutación en Exón 1. Ambos heterozigotos compuestos. • Brasil (2010): un caso con diagnóstico clínico y serológico de XCT. No se hizo estudio genético. -Rodrigues de Cerqueira y cols, Cerebrotendinous xanthomatosis: a treatable hereditary neuro-metabolic disease, CLINICS 2010;65(11):1217-1218 -The first cerebrotendinous xanthomatosis family from Argentina: a new mutation in CYP27A1 gene.. Szlago, m; y cols, neurology. 70(5):402-404, january 29, 2008.

  18. RELEVANCIA DEL TEMA • CHILE: • 2009. Reporte de un caso con diagnóstico clínico y serológico de XCT. (UC) • 2011. Paciente con antecedente de hipercolesterolemia y xantomatosis severa. (CLC) • El estudio genético reveló hipercolesterolemia familiar heterocigota (LDLR) además de la condición de heterozigoto compuesto para el gen CYP27A1 -Filipi J, Irarrazabal S. Xantomatosis cerebrotendínea: Una causa de aumento de volumen bilateral del tendón de Aquiles. Caso clinico. Rev Méd Chile 2009; 137: 815-820. - Huijgen R et al, Extreme xanthomatosis in patients with both familial hypercholesterolemia and cerebrotendinous xanthomatosis, Clinical Genetics, 2011.

  19. BIOQUÍMICA

  20. Funciones de 27 esterol hidroxilasa • Hepático: • Inicio vía acídica de síntesis de ác biliares. • 27 hidroxicolesterol: feedback (-) a HMG-CoA reductasa • Extrahepático: • Degradación de colesterol celular para procesos metabólicos o estructurales. • 27 hidroxicolesterol actuaría como ligando de receptores nucleares. • 25 hidroxilación de colecalciferol en otros tejidos

  21. Secreción Biliar: • Rol en homeostasis del colesterol • Excreción de xeonobióticos y toxinas. • Digestión y absorción de lípidos y Vit. liposoluble. • Rol inmunológico por secreción de IgA-secretora y efecto bactericida de sales biliares.

  22. CATABOLISMO DE COLESTEROL HEPATICO Y SINTESIS DE SALES BILIARES JLR 2009; 50:1509

  23. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

  24. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES

  25. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES CYP27A1

  26. BIOQUIMICA

  27. Síntesis de ácidos biliares  27-hidroxilación de colesterol • Participa en el primer paso de la bioactivación de Vit D3 • Alteración en la 25-hidroxilación del colecalciferol Déficit de vitamina D Osteoporosis precoz

  28. GENÉTICA CYP27A1

  29. GENÉTICA • Localizado en la porción distal del brazo largo del cromosoma 2q33 • Formado por 9 exones y 8 intrones • Codifica para secuencia de 33 aminoácidos de señalización, seguidos por una proteína madura de 498 aá.

  30. Mutaciones de CYP27A1 Diferentes tipos de mutaciones descritas en el gen CYP27A1 G.N. Gallus • M.T. Dotti • A. Federico Clinical and molecular diagnosis of cerebrotendinous xanthomatosis with a review of the mutations in the CYP27A1 gene. Neurol Sci (2006)

  31. MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Diarrea durante la infancia, curso crónico, difícil manejo • Cataratas juveniles • Xantomas tendíneos • Compromiso neurológico: ataxia, sd. Piramidal, deterioro cognitivo, focalidad, epilepsia. • Ateroesclerosis precoz y cardiopatía coronaria. • Alteraciones del disco óptico y retina • Osteoporosis precoz.

  32. Manifestaciones Clínicas • B. Pilo-de-la-Fuente et al. Utilidad de los niveles de colestanol en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa. Neurología. 2011;26(7):397—404 • G.N. Gallus • M.T. Dotti • A. Federico Clinical and molecular diagnosis of cerebrotendinous xanthomatosis with a review of the mutations in the CYP27A1 gene. Neurol Sci (2006)

  33. v

  34. DIAGNÓSTICO Signos sugerentes 1.- Cataratas congénitas-juveniles 2.-Compromiso neurológico 3.- Diarrea crónica 4.- Xantomas tendinosos Niveles séricos de colestanol Estudio genético • Neuroimágenes • Evaluación oftalmológica • Densitometría ósea • Estudio cardiovascular • Evaluación psiquiátrica XCT Tratamiento-Consejo genético

  35. TRATAMIENTO • PRIMERA LÍNEA: Ácido quenodeóxicólico (250 mg cada 8 hrs, 15 mg/kg niños) • Inhibidores de HMGCoA reductasa. • Vitamina D  prevención osteoporosis precoz.

  36. Gracias por su atención

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