AKCİĞER KANSERİNDE UYGULANAN KEMOTERAPÖTİKLERİN FARMAKODİNAMİSİ

AKCİĞER KANSERİNDE UYGULANAN KEMOTERAPÖTİKLERİN FARMAKODİNAMİSİ Dr.Ender Levent Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D.

Sunum Akışı • Farmakodinami tanımı • Antineoplastik ilaçların sınıflandırılması • Akciğer kanseri kemoterapisinde kullanılan ilaçlar • Hücre siklusunun fazları • İlaçların etki mekanizmaları • Yan etkiler

Farmakodinami • İlaç vücuda girdiği andan itibaren, vücudun ilaç üzerindeki etkileri farmakokinetik işlevlerdir. (emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon) • İlaçların vücut üzerindeki etkileri isefarmakodinamik işlevlerdir. (İlacın biyokimyasal, fizyolojik ve patolojik olaylar üzerindeki etkileri / etki mekanizmaları)

Antineoplastik İlaçlar(tarihçe) • Birinci Dünya Savaşı sırasında Almanlar tarafından kimyasal silah olarak kullanılan kükürtlü hardal (sülfür mustard) maddesinin insanlarda lenfoid doku ve kemik iliğine toksik olduğunun saptanması, • Goodman ve Gilman’ın, azotlu hardalın fare lenfosarkomuna karşı antineoplastik etkisini göstermeleri(1942) • Lenfomalı hastalarda birçok hardal türevi denenmesi, • 1948’de bir azotlu hardal olan “Mekloretamin” adlı ilacın klinik kullanıma girmesiyle modern kanser kemoterapisi çağı başlaması.

ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR

Akciğer kanseri kemoterapisinde kullanılan ilaçlar Eur Respir Mon2001;17:218-233. J Clin Oncol 2003;21:2237-2246. N Engl J Med 2005;353:123-132.

P P P Normal fizyolojik şartlar altında hücre proliferasyonu 1.Büyüme faktörü 2.Özgün reseptöre bağlanma P85 GRB2 3.Tirozin kinaz aktivasyonu PLCg 4. Sinyal kaskadı 6. DNA replikasyonu, transkripsiyonu ve Protein synthesis 5. Replikasyondan sorumlu nükleer regülatör faktörlerin aktivasyonu

Hücre siklusunun fazları S DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1. Kontrol noktası 2 hücre siklusu negatif düzenleyicileri hücre siklusu negatif düzenleyicileri G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi G0 Dinlenme Hücre siklusları arasındaki geçişler Sikline bağımlı kinazlarca kontrol edilir

P P P Kanser hücresinde sinyal transdüksiyonu 1. Büyüme faktörlerinin aşırı ekspresyonu 2. Reseptör aşırı ekspresyonu P85 GRB2 3. Tirozin kinaz mutasyonu/aktivasyonu PLCg 4. Sinyal iletim kaskadında mutasyonlar 5. Artmış transkripsiyon, proliferasyon, anjiogenez, Migrasyon/metastaz Sağkalım 6. Protein sentezi artışı Metaloproteinaz sentezi artar

Hücre siklusunun fazları S DNA sentezi G2 Mitoza hazırlık mRNA ve mitoz iğcikleri sentezi Enzimler Mikrotübüller M Mitoz profaz metafaz anafaz telofaz 1 2 Metotreksat %10 Pemetreksat Gemsitabin %21 İrinotekan %27 Topotekan %13 Vinkristin sülfat Vindesin sülfat %17 Vinorelbin %20 Paklitaksel %10 Dosetaksel %26 Döneme özgü olmayan ilaçlar Siklofosfamid %8 İfosfamid %26 Altretamin Lomustin Sisplatin %20 Karboplatin Oksaliplatin Doksorubisin %13 Mitomisin %20 Etopozid %11 G1 Senteze hazırlık Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi Gefitinib %10-28 Erlotinib %9 Bevasizumab Setuksimab Trastuzumab G0 Dinlenme

Alkilleyici ilaçların etki mekanizması • Alkilleyiciler ön ilaçlardır. Kanserli hücrede etilenimonyum türevlerine ve sonra karbonyum türevlerine dönüşürler. • Karbonyum iyonu güçlü elektrofilik özelliği olan, pozitif yüklü reaktif bir metabolittir. Negatif yüklü nükleik asitlerin ve diğer makromoleküllerin içerdiği amino, fosfat, tiyol, hidroksil, imidazol ve karboksil gruplarına kovalent bağlarla geri-dönüşsüz bağlanır ve böylece alkillenme gerçekleşmiş olur. • Platinum kompleksleri, karbonyum iyonu ara ürünleri oluşturmazlar. Doğrudan DNA’nın nükleofilik bölgelerine bağlanarak etki gösterirler. • Alkillenme DNA’nın replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar. • Radyomimetik ilaçlardır.

Antrasiklinler ve sitotoksik antibiyotiklerin etki mekanizması • Doksorubisin: DNA çift zincirinde interkalasyon yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar, ayrıca topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA hasarı oluşturur. • Mitomisin: Hücre içinde indirgendikten sonra etkinlik kazanır. DNA’yı çapraz bağlar yaparak alkiller ve sentezini bozar.

Etoposid etki mekanizması • Antrasiklinlere benzer şekilde topoizomeraz II ve DNA ile üçlü bir kompleks oluştururlar ve DNA hasarına yol açarlar.

Antimetabolitlerin etki mekanizması • S fazına özgü ilaçlardır. • DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat yada koenzim olarak rol oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdır. • Bu substuratları kullanan enzimler üzerinde özgül bağlanma noktalarına karşı onlarla yarışırlar ve onların bağlanmalarını inhibe ederler. • Gemsitabin radyomimetik etkinlik gösterir.

Topoizomeraz inhibitörlerinin etki mekanizması • S fazına özel ajanlardır. • DNA sarmalını replikasyona hazırlamakla görevli iki topoizomeraz enziminden biri olan topoizomeraz I’e bağlanarak onu inhibe ederler. • DNA sarmalı açılır ancak tekrar bağlanamaz, böylece tek iplik kırıklı DNA birikimine yol açar. Bunlar ile replikasyon çatalı çarpışarak çift iplik kırığına neden olur ve hücre ölümü gerçekleşir.

Vinka alkoloidleri ve etoposid etki mekanizması • Hücre mitozunu bloke ederler. DNA sentezini ve yapısını bozmazlar. • Metafazda mikrotübüllerden oluşan mitoz iğciklerinin oluşumunu önleyerek hücre bölünmesini metafazda durdururlar.

Taksanların etki mekanizması • Tümör hücrelerinde, tübülin sentezinin temel taşları olan oligomerik yada polimerik substratlara bağlanarak tübülin polimerizasyonunu hızlandırarak tübülin sentezini arttırırlar. Oluşan ilave mikrotübüller, normal mikrotübüllere bağlanarak onları stabilize eder. • Sonuçta tübülin-mikrotübül dengesi bozulur ve sitotoksik etki ortaya çıkar.

Kanser Hücrelerindeki Biyolojik Hedefler 1. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü resptörleri HER-Family, VEGF/R, c-kit/SCFR 2. Sinyal transdüksiyon yolakları Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, Proteinkinase C, PI3K 1 2 3. Tümörle ilişkili antijen veya belirteçler Ganglioside, CEA, MAGE, CD20, CD22 6 6. Ekstrasellülermatriks/angiyogenikyolakMMPs, VEGF, Integrine 3 4 5 5. Hücre sağkalım mekanizmaları Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 4. Proteazom

Hedefe yönelik tedaviler • EGFR-inhibitörleri Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarseva) Cetuksimab (Erbitux) • VEGFR-inhibitörleri Bevacizumab (Avastin) • Tümöre spesifik antijenlere karşı aşılama • Apopitozisi aktive eden yolakların aktivasyonu

KHDAK için EGFR iyi bir hedef mi ? • Tümör gelişimi ve progresyonu için önemlidir • Reseptör blokajı hücre içi sinyal iletimini ortadan kaldırır • Normal dokularda kritik bir fonksiyonu yoktur • Reseptör blokajının belirgin toksik etkisi yoktur • Sağlıklı dokuya göre tümörde daha fazla eksprese olur • KHDAK’nde %40-80 artmış ekspresyon gösterilebilir

EGFR (ErbB, Her) ailesi ve ligandları EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin Heregulins Cysteine-rich domains 100 100 100 44 82 33 36 59 24 48 79 28 Tyrosine kinase domain C-terminus ErbB-1Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4 Arteaga CL, J Clin Oncol 2001;19(18suppl):32s-40s.

EGFR’ne yönelik tedavi yaklaşımları Reseptöre bağlanan antikorlar Liganda bağlanan antikorlar Tirozin kinaz inhibitörleri Ligand-toksin kompleksleri Antikor-toksin kompleksleri Dimerizasyon inhibitörleri Esteva, F. J. Oncologist 2004;9:4-9

EGF-R Epidermal growth factor receptor signaling: multi altered pathway Input layer Receptor antibody Cetuximab Tyrosine kinase inhibitors Gefitinib Erlotinib Signal-processing layers Output layer Mendelsohn J, Baselga J.J Clin Oncol 2003;21:2787-2799.

EGFR Signaling Network Ad. from Yarden Y. ESMO 2000

Anti-EGFR tedavi: Prediktif faktörler • Cinsiyet (K>E) • Asya kökenli olmak • Adeno Ca • BAC (komponenti) • Hiç sigara içmemiş olmak • Exon 19-21’de mutasyon varlığı • T790M mutasyonu olmaması • EGFR gen amplifikasyonu • Döküntü gelişmesi? • K-ras mutasyonu yokluğu • AKT’nin artmış ekspresyonu

EGFR-TKI yan etkileri • Benzer yan etki profiline sahip, oral kullanılan ve iyi tolere edilen ilaçlardır • Grade 3-4 toksisite nadirdir. • Diyare • Akne benzeri döküntüler görülebilir Hidalgo, JClin Oncol 2001 Ranson, JClin Oncol 2002 Herbst, JClin Oncol 2002

Protein kinaz inhibitörlerinin toksisitesi • Gefitinib: Ensık görülen yan etkiler: Anoreksi, bulantı, kusma, cilt kuruluğu, akne, döküntüler ve diyaredir. Nadiren akut başlangıçlı intersitisyel akciğer hastalığı görülmüştür. • Erlotinib: Ensık yan etki diyare ve döküntülerdir. Ciddi intersitisyel akciğer hastalığı da rapor edilmiştir.

Anjiyogenezi kontrol eden faktörler İnhibitörler • Angiostatin • Basic fibroblast growth factor receptor • Endostatin • Interferon-alpha • Interleukin 1,6, 12 • Placental proliferin-related protein • Platelet factor 4 • Prolactin • Thrombospondin • Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) • Transforming growth factor-beta Destekleyiciler • Angiogenin transforming growth factors • Angiopoietin • Angiotropin • Fibroblast growth factor • GCSF • Hepatocyte growth factor • Interleukin 8 • Matrix metalloproteinases • Placental growth factor • Platelet-derived growth factor • Proliferin • Tumor necrosis factor • VEGF Lung Cancer 2003;41(Suppl 1):S63-72.

VEGF ‘nin tümör anjiyogenezindeki rolü • Kaotik ve fonksiyonel olarak anormal damar yapılarının formasyonunu teşvik eder • İntratümöral basıncı yükselterek kan damarlarının permeabilitesini arttırır • İmmatür vasküler hücrelerin apopitozisini önler Carmeliet P. WCLC 2007

Tümör anjiyogenezi (Tumour Angiogenic Factor) Modified from Folkman J. N Engl J Med 1971;285:11821186

VEGF-B PlGF VEGF VEGF-C VEGF-D Flt-1 (VEGFR-1) Flt-4 (VEGFR-3) Flk-1/KDR (VEGFR-2) Endothelial Cell Ligand ve reseptörlerin VEGF ailesine selektif bağlanması

VEGF VEGF VEGF-D VEGF VEGF-C VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D VEGFR-2 blokerleri Antibody to VEGF-A • Ligand bağlanması ile reseptör aktivasyonu ve sinyal iletimi bloke olur Antibody to VEGFR-2 • Ligand bağlanması ile reseptör aktivasyonu ve sinyal iletimi bloke olur TKI to VEGFR-2 • Resptör kinaz aktivasynu blokajı ile sinyal iletimi bloke olur Soluble VEGF receptors(VEGF-TRAP)

Monoklonal antikorlar Bevacizumab Küçük moleküller Sunitinib Sorafenib ZD6474 Anjiyogenez inhibitörleri

Bevacizumab (Avastin): VEGF’ye karşı insan monoklonal antikoru Rekombinan,humanize anti-VEGFantikoru 93% insan, 7% mürin İnsan VEGF’inin bütün majör izoformlarına bağlanır Ayrıca diğer primatlar ve tavşan VEGF’ine de afinitesi var Terminal yarı ömür 17–21 gün

Tümör damarlarının normalleştirilmesi • Anti-VEGF tedavi,tümör damarlanmasındaki yapısal ve fonksiyonel anormallikleri geri döndürür. • Damar çapı, şekli ve permeabilitesini normale döndürür1,2 • Tümör içi basıncı azaltır3,4 • Oksijenasyonu düzeltir3 • Sitotoksik ilaç dağılımını arttırır5 1Jain. Nat Med 2001; 2Jain. Science 2005 3Lee, et al. Cancer Res 2000; 4Willett, et al. Nat Med 2004; 5Wildiers. BJC 2003

Anti-VEGF tedavinin etkileriBevasizumab–Etki mekanizması Erken etkiler Ardaşık etkiler Tümör damarlanmasının geriletilmesi Yeni tümör damarlanmasının inhibisyonu 1 3 Tümör damarlanmasının normalleştrilmesi 2

Monoklonal antikorların toksisitesi • Bevasizumab: Gastrointestinal sistem bozuklukları, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, kardiyovasküler sistem bozuklukları, nöropati, cilt kuruluğu, ciltte renk değişimi yapabilir.

Antineoplastik ilaçların ortak yan etkileri • Myelotoksisite • İmmünosupresyon • Hızlı çoğalan hücrelere olan toksisite • Embriyotoksik ve teratojenik etki • Mutajenik ve karsinojenik etki • Bulantı ve kusma • Lokal reaksiyon • Tümör lizis sendromu ve hiperürisemi • Alerjik reaksiyonlar • Diğer toksik etkiler (nefrotoksisite, kardiyotoksisite, nörotoksisite)

SONUÇ • Günümüzde, kanserleri tam kür sağlayacak şekilde tedavi edebilecek bir ilaç yoktur. • Tek ajanla tedaviye yanıt oranı nadiren %30’u geçer. • Kanser biyolojisi ve tedaviye yanıtın ayrıntılarının tanımlanması ile yeni ilaçlar ve bireysel tedaviler geliştirilebilir. • Gelecekte tedaviler hem kanser histolojisine hem de tümörün moleküler özelliklerine göre, hastanın farmakogenetiği de göz önünde tutularak seçilecektir. • Gelişmeler, hedefe yönelik tedavileri ön plana çıkaracaktır. • Tüm bu gelişmeler sayesinde de umuyoruz ki kanser kemoterapisi, daha etkili, daha zahmetsiz ve daha az toksik bir hale gelecektir.

AKCİĞER KANSERİNDE UYGULANAN KEMOTERAPÖTİKLERİN FARMAKODİNAMİSİ