Les tests diagnostiques. Dépistage / Confirmation

1. Les tests diagnostiques.Dépistage / Confirmation Pr. F. Kohler Francois.kohler@univ-lorraine.fr 2013/2014

2. Le problème de la décision • Problème général • Le juge : • Risque de condamner un innocent • Risque de laisser échapper un coupable • Le médecin : • Risque de dire à la personne qu’elle n’est pas malade et de ne pas traiter le malade • Risque de dire à la personne qu’elle est malade et traiter à tort la personne saine.

3. Les tests diagnostiques • Sont des outils d’aide à la décision médicale au même titre que les tests statistiques sont des outils de décision dans l’incertain • Peuvent reposer sur : • La présence ou l’absence d’un signe • Babinski +, processus expansif sur une radio…. • Une valeur numérique comparée à une limite • Taux de glycémie

4. Caractéristiques intrinsèquesdu test • Elles ne dépendent pas de la prévalence de la maladie • Elles concernent : • La reproductibilité du test • Les valeurs diagnostiques du test • Sensibilité, spécificité • Rapports de vraisemblance • Indices • Elles sont influencées par : • Le stade de la maladie • Les conditions de réalisation du test

5. Reproductibilité du test • Plus un examen est reproductible plus il est fiable • La reproductibilité peut être mesurée par le coefficient de Kappa

6. Kappa • Exemple : • 100 lames d’anatomopathologie • Chaque lame est lue par 2 médecins • Le critère de jugement est binaire : présence de cancer Oui/Non • => 4 combinaisons possibles • Résumées dans un tableau de contingence à 4 cases

7. Concordance observée = concordance réelle + concordance aléatoire. p0 = (A+D)/N = 0,94 (94%) Concordance aléatoire est calculée sous l'hypothèse d'indépendance des jugements des 2 médecins Effectifs théorique = Total ligne * Total colonne / N A’ = (A+B)*(A+C)/N et D’ = (C+D)*(B+D)/N pc = A’+D’/N =[(22*20)/100 + (78*80)/100]/100 = 0, 668 (66,8%) On admet que la concordance est : bonne si Kappa > 0,6 mauvaise si Kappa < 0,3 intermédiaire entre les deux. Kappa

8. Etude de la reproductibilité • Etudes comparatives avec répétition de mesures • 2 ou plusieurs répétitions dans des conditions maximales d’indépendances des réalisations • Aveugle • Lots • Conditions de réalisation • …

9. Quelques points • Identification de la maladie • Pour évaluer le pourcentage de tests positifs chez les malades et de tests négatifs chez les non malades, il faut avoir un examen de référence. • Gold Standard • 2 types de tests diagnostiques : • Examens avec réponses Positif/Négatif (recherche de BK dans les crachats/tuberculose) • Examens avec réponses quantitatives (glycémie/diabète) => Problème du seuil

10. Sensibilité, Spécificité, Rapports de vraisemblance • Leurs déterminations nécessitent de disposer d’un groupe de malades et d’un groupe non atteint de la maladie • Attention au Gold Standard qui lui aussi n’est pas « parfait » • Sont indépendants de la prévalence • Dépendent : • Du stade de la maladie • Des conditions de réalisation du test

11. Exemple de la fièvre Typhoïde

12. Sensibilité et Spécificité • Aucun test n’est parfait • Faux négatifs et Faux positifs • Sensibilité : % de tests positifs chez les malades • Se = VP/(VP+FN) • Spécificité : % de tests négatifs chez les non malades • Sp = VN/(VN+FP) VP : Vrai positif VN : vrai négatif FP : Faux positif FN : Faux négatif

13. Rappel sur la précision d’un pourcentage • Le pourcentage observé, p, dans l’échantillon est le meilleur estimateur du pourcentage dans la population • On peut construire autour du pourcentage unintervalle de confiance, en général à 95%, tel que celui-ci contienne 95 fois sur 100 le pourcentage de la population • Si les conditions sont remplies (n*p et n*(1-p) >5)

14. Rapports de vraisemblance et Indice de Youden • Le test idéal sensibilité = 1 et spécificité = 1 n’existe pas • Rapports de vraisemblance • RV+ : L = • Un sujet a L fois plus de chance d'avoir le test positif s'il est atteint de la maladie que dans le cas contraire • RV- : • Indice de Youden : Y = Se + Sp – 1

15. Variations du seuil • Chez les malades, les valeurs sont plus élevées que chez les non malades (Diabète) • Un augmentation de la valeur de la limite va : • Augmenter la spécificité • Diminuer la sensibilité • Chez les malades, les valeurs sont moins élevées que chez les non malades (Hypothyroïdie) • Un augmentation de la valeur de la limite va : • Diminuer la spécificité • Augmenter la sensibilité

16. Variation du seuil • A chaque limite, on a une valeur de spécificité et de sensibilité => Courbe ROC • Test : • A : aucun intérêt • D : le meilleur test • Aire sous la courbe ROC : AROC • Sert à comparer les tests Receiver Operating Characteristic(détection des avions ennemis par les radars pendant la seconde guerre mondiale)

17. Valeur diagnostique d’un test • La valeur diagnostique d'un test est d'autant plus grande que l'indice de Youden est plus proche de 1. • L'apport diagnostique d'un résultat positif du test est d'autant plus grand que le RV+ (L) est plus élevé. • L'apport diagnostique d'un résultat négatif d'autant plus grand que le RV- est plus petit et proche de zéro. • B.Grenier

18. Règle de Sackett • Si un test a une spécificité élevée, un résultat positif confirme l’hypothèse diagnostique. • Si un test a une sensibilité élevée, un résultat négatif élimine le diagnostic. • Donc : • En dépistage on prend un test à sensibilité élevée (on privilégie la sensibilité sur la spécificité) suivi d’un test de confirmation. • En confirmation diagnostique, on privilégie la spécificité.

19. Performances extrinsèques d’un test • Valeurs prédictives positives et négative. • La fréquence de la maladie (prévalence) dans la population est la probabilité pré-test. • La fréquence de la maladie dans les personnes ayant un test positif est la valeur prédictive positive (VPP). C’est la probabilité post-test. • Valeur prédictive négative (VPN) = Fréquence des non malades chez les sujets ayant un test négatif

20. Détermination des valeurs prédictives • Il faut connaitre 3 éléments : • Sensibilité • Spécificité • Prévalence • Méthodes : • Arbre des probabilités • Théorème de Bayes • Reconstitution d’un tableau à 4 cases

21. Arbre des probabilité et Théorème de Bayes Test Positif Sensibilité Malade 1 - Sensibilité Prévalence Test Négatif Test Positif 1 - Spécificité 1 - Prévalence Non Malade Spécificité Test Négatif

22. Reconstruction du tableau à 4 cases • Exemple : prévalence = 6%, Se = 98%, SP = 95% • L = 0,98/(1-0,95)= 19,6 • On prend arbitrairement 1000 sujets d’où • VP+FN = 1000*0,06 = 60 • VN+FP = 940 • VP = 60*0,98 = 58,8 • VN = 940*0,95 = 893 • FP et FN par différences VPP = 58,8/105,8 = 0,556 = 55,6% VPN = 893/894,4 = 0,999 = 99,9%

23. prévalence = 6%, Se = 98%, SP = 95% L = 0,98/(1-0,95)= 19,6 Source HAS

24. VPP, VPN et prévalence • Pour une sensibilité donnée, VPP et VPN varient en fonction de la prévalence. • Prévalence augmente : • VPP augmente • VPN diminue

25. VPP, VPN et la prévalence • Prévalence du paludisme • 90% en Afrique • 0,001 (1 pour mille) en France. • Un test biologique est utilisé pour le diagnostic avec une sensibilité de 95% et une spécificité de 85%. • => L = 6,3 l =0,05 • Quelles seront les probabilités pour des patientsafricains et français d’avoir le paludisme quand le test est positif et inversement de ne pas avoir la maladie quand le test est négatif ?

26. Gain diagnostique d’un test • Gain diagnostique positif • C’est la différence entre la probabilité pré-test (prévalence) de la maladie et la probabilité post-test (valeur prédictive positive) • Gain positif = VPP – prévalence

27. Test et Re Test • En population générale, la fréquence de la maladie est de 6%, on fait un test diagnostic A qui a une sensibilité de 98% et une spécificité de 95%. • VPP = 55,6% • On envoie les sujets positifs au centre de référence où l’on fait le même test • VPP = (0,556*0,98)/((0,556*0,98)+ (1-0,556)*(1-0,95))= 96,1%

28. Résumé : Facteurs influençant les caractéristiques d’un test • Pour la sensibilité et la spécificité : Le stade de la maladie et les conditions de réalisation • Exemple ; fièvre typhoïde et test de Vidal et Felix, test de dépistage du VIH… • Pour les VPP et VPN : • La sensibilité et la spécificité • la prévalence de la maladie • La prévalence : connaissances épidémiologique du lieu d’exercice • Test et re test : si on envoie les sujets positifs faire une deuxième fois le test on modifie la prévalence (dans le groupe + c’est la VPP du premier test) et de ce fait lors de la répétition la VPP de la répétition sera augmentée de manière importante et la VPN diminuée.

29. Influence du Gold Standard • Conséquences d’un gold standard (GS) « pas si en or » que cela… • Exemple : • la prévalence de la maladie est de 0,10 (10%) • Le gold standard n’est pas parfait… Il a une sensibilité de 0, 95 (95%) et une spécificité de 0,90 (90%) • Le nouveau test a une sensibilité de 0,98 (98%) et une spécificité de 0,95 (95%) La réalité :

30. Suite • Dans la pratique, la prévalence n’est pas connue et l’on considère comme malade tous ceux qui ont un gold standard positif. • Le Gold standard fait croire que sur les 100 000 personnes il y a 18 500 « malades »= 9500 (vrais malades) + 9000 (non réellement malades), parmi lesquels le nouveaux test donne : • 9500 * 0,98 (= 9310 )+ 9000 * 0,05 (= 450) = 9760 Tests positifs • 9500 * 0,02 (= 190) + 9000 * 0,95 (= 8550) = 8740 Tests négatifs • Le Gold standard fait croire sur les 100 000 personnes qu’il y 81000 (vrais non malade) + 500 (faux non malade) = 81 500 « non malades » parmi lesquels le nouveaux test donne : • 81000 * 0,02 (=4050) + 500 * 0,98 (=490) = 4540 Tests positifs • 81000 * 0,95 (=76950) + 500 *0,02 (= 10) = 76960 Tests négatifs

31. Résultats de l’étude face au gold standard • Le nouveau test apparaît avec les caractéristiques suivantes : Sensibilité = 0,52 (52%) Spécificité = 0,94 (94%) Véritable sensibilité = 0,98 (98%) Véritable spécificité = 0,95 (95%) Attention : tout ce qui est jaune et qui brille n’est pas de l’or… le nouveau test pourrait apparaître comme moins performant qu’un autre vis-à-vis ce GS alors que ce serait l’inverse.

32. « Bilan de plusieurs tests indépendants » • Cas fréquent : • On réalise une batterie de n tests indépendants les uns des autres • Batterie de biologie, de tests cutanés… • Chaque test a ses caractéristiques intrinsèques • Dans la batterie un test au moins est positif. Quelle est la probabilité chez un sujet sain d’avoir au moins un test positif dans cette batterie de n tests ?

33. Suite • Exemple simplifié pour comprendre : • On réalise une batterie de 40 tests cutanés diagnostiques d’allergie. • Les tests sont indépendants les uns des autres • Chaque test a une spécificité de 95% • Chez un sujet sain quelle est la probabilité d’avoir au moins un test positif dans cette batterie ?

34. Suite • Le nombre de tests positifs dans la batterie : • Suit une loi binomiale • Varie de 0 à N • Pour un test la probabilité d’avoir un test positif si l’on n’est pas malade (FP) = 1-spécificité = 0,05 • La probabilité d’avoir 0 test positif dans cette batterie de 40 tests est de : • La probabilité d’avoir au moins un test positif est de : P(0 test positif) P(au moins un test positif)

35. Suite • Conclusions • Dans cet exemple, il y a 87% de chances d’avoir un test positif chez un sujet sain dans cette batterie de 40 tests • Si l’on avait seulement 10 tests dans la batterie cette probabilité serait de 40% • Dans la réalité, il faudrait tenir compte de la spécificité de chacun des tests mais dans l’exemple celle-ci est bonne (95%) • => Prudence

36. Méthodes d’étude des caractéristiques destests diagnostiques • Principes généraux quelques soit l’étude • Chaque sujet doit avoir le test à évaluer et le « gold standard » • Une étude faite uniquement chez des malades ne permettra que d’obtenir la sensibilité • Etude en population générale • Etude « Cas/Témoins »

37. Etude en population générale • Echantillon représentatif : • Tirage au sort des sujets • Permet d’évaluer la prévalence de la maladie, les caractéristiques intrinsèques et extrinsèques du test • Lecture directe sur la tableau à 4 cases des VPP et VPN • Mais : • La prévalence étant en générale faible, on aura grand nombre de sujets « non malades » => Grande précision sur la spécificité et peu de malades => Faible précision sur la sensibilité. • Les résultats ne seront généralisables que : • Si la prévalence dans le groupe cible est identique à celle du groupe d’étude • Si le stade de la maladie et les conditions de réalisation du test sont identiques dans le groupe cible et le groupe d’étude

38. Etude Cas/Témoin • 2 groupes : un groupe de malades et un de « non malades » d’effectifs identiques • Permet d’évaluer les caractéristiques intrinsèques du test avec la même précision pour la sensibilité et la spécificité • Mais : • Ne permet pas de « lire » directement les caractéristiques extrinsèques. VVP et VPN seront calculées pour différentes prévalence par le théorème de Bayes • Les résultats ne seront généralisables que si le stade de la maladie et les conditions de réalisation du test sont identiques dans le groupe cible et le groupe d’étude

39. Dépistage

40. Dépistage • Définition (OMS) : • Le dépistage consiste à identifier présomptivement à l’aide de tests, d’examens ou d’autres techniques (questionnaires…) susceptibles d’une application rapide les sujets atteint d’une maladie ou d’une anomalie passées jusque là inaperçues • Les tests de dépistage doivent permettre de différencier les personnes apparemment en bonne santé mais qui sont probablement atteintes d’une maladie et celles qui en sont exemptes. • Les tests de dépistage n’ont pas pour objet de poser un diagnostic.

41. Dépistage / Confirmation diagnostique • Dépistage : • La personne ne se plaint de rien, la maladie n’est pas perceptible mais : • Elle est présente à une stade précoce : Anomalies à la mammographie. = Diagnostic précoce • Elle n’est pas présente mais on détecte un facteur de risque majeure : présence de mutations de BRCA1, BRCA2 et cancer du sein. • Confirmation diagnostique • Il y a un point d’appel ou un test de dépistage positif;

42. Principales différences entre test de dépistage et test diagnostique Test de dépistage Examen diagnostique Il doit donner une certitude diagnostique (examens spécifiques) Il est appliqué aux personnes présentant des troubles définis Il est essentiellement individuel Il est éventuellement utilisé en seconde ligne après un test de dépistage Il débouche sur une décision thérapeutique • Il est une étape avant le diagnostic de certitude • Il est appliqué aux personnes apparemment indemnes de la maladie recherchée • Il est pratiqué sur des groupes d’individus à haut risque • Il ne constitue pas une aide à la décision thérapeutique D’après Durand-Zaleski, 2000 (2).

43. Dépistage individuel / Dépistage collectif • Dépistage = Action médicale délibérée et volontariste. Une proposition faite au patient. • Le patient doit être informé aussi précisément que possible des conséquences qui peuvent découler du dépistage. Conséquence d’une annonce qui peut être vraie ou fausse (loi du 4 mars 2002) • Annoncer une maladie alors qu’elle n’est pas présente ou au contraire rassurer alors que la personne est malade • L’angoisse de l’incertitude • On doit confirmer le diagnostique • Et proposer un traitement

44. Conditions de Mise en œuvre d’un dépistage collectif • Problème important de santé publique • Fréquence (prévalence) élevée, gravité • Histoire naturelle et épidémiologie connues • Temps de latence suffisamment long avec : • Maladie décelable pendant la phase de latence • bénéfice d’un traitement précoce par rapport à un traitement plus tardif • Qualité du test de dépistage • Sensibilité, Spécificité, VPN : Privilégier la sensibilité sur la spécificité, VPN élevée. • Coût, faible risque, rapidité • Acceptabilité par la population • Auto prélévement par pipette versus frottis cervicovaginaux • Existence de traitements efficaces • Bon rapport Coût / Bénéfice • Coût du dépistage/coût global des soins médicaux • Efficacité, Bénéfices > Risques • Continuité dans l’action : • « pas une fois pour toute » (OMS)

45. Les différents types de dépistages • systématique dit « de masse » : • la population recrutée est non sélectionnée. • Dans le cas particulier du critère d’âge, le dépistage est considéré comme généralisé à l’ensemble de la tranche d’âge considérée ; • sélectif ou ciblé : • la population recrutée est sélectionnée sur des critères préalablement définis (facteurs de risque mis en évidence par des études contrôlées) ; • multiple : • il consiste en la recherche simultanée de plusieurs affections par l’utilisation simultanée de plusieurs tests de dépistage • organisé ou communautaire : • la population est recrutée dans la communauté. • Le dépistage est proposé dans le cadre de campagnes de dépistage et il s’appui sur la participation volontaire des sujets ; • opportuniste : • la population est recrutée pour le dépistage lors d’un recours au soins : hospitalisation, visite médicale, centre de santé ou de dépistage, médecin du travail ; Source HAS

46. Bénéfices et risques • Les bénéfices du dépistage : • Amélioration du pronostic : baisse de la mortalité ou de la morbidité • Traitements moins radicaux, moins lourds • Économies de ressources • Réassurance si test négatif

47. Dépistage : Relation Médecin - Malade • Le médecin ne doit pas sous-estimer les conséquences psychologiques que peut avoir la découverte d'une affection non suspectée. • Le médecin est légitimement satisfait d'accroître les chances de guérison du patient grâce à cette action. • Le patient peut vivre la déconvenue et l'anxiété d'être atteint d'une maladie, sans toujours percevoir le bénéfice probable d'un traitement précoce • Un résultat négatif peut exposer à une fausse sécurité pour le patient et des conduites à risque

48. Confirmation diagnostique • On soupçonne l’existence d’une maladie • Du fait de la présence de signes et symptômes • Du fait d’un dépistage positif • Ou on hésite entre plusieurs maladies candidates • Répétition des tests : • Tests en série • Test en parallèle

49. Bénéfices et risques • Risques liés aux tests de dépistage • Risques lié au test de dépistage lui même • Risques liés aux Faux positifs • Traitements parfois inutiles • Conséquences psychologiques, sociales, économiques • Risques liés aux traitements • Risques liés aux Faux négatifs • Fausse réassurance

50. Examen de santé périodique et dépistage Source OMS