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SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE

IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA “Dr. Julio Cesar Reina” Cali – Colombia 15-17 Abril 2010. SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE. Nelson Orta Servicio de Nefrología Pediátrica Hospital de Niños - Univ. de Carabobo Valencia - Venezuela. SINDROME NEFROTICO.

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SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE

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  1. IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍAPEDIÁTRICA “Dr. Julio Cesar Reina” Cali – Colombia 15-17 Abril 2010 SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE Nelson Orta Servicio de Nefrología Pediátrica Hospital de Niños - Univ. de Carabobo Valencia - Venezuela

  2. SINDROME NEFROTICO CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC) • Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² (Adultos: > 3,5 grsI24 h) • Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl • Hiperlipidemia • Edema

  3. SINDROME NEFROTICO -Incidencia: 1 - 2 casos / 100.000 hab. -Prevalencia: < 16 años: 15 c / 100.000 hab. -Edad más frecuente: 2 - 8 años Max. Incidencia: 3-5 años -Sexo: Masc. 2 : Fem. 1 Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002

  4. EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA * INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018) N° DE CASOS % 1. INFECCION URINARIA 1.278 32 2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28 ( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. ) 3. GLOMERULOPATIAS 381 9 4. UROLITIASIS 275 7 5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6 6. SINDROME NEFROTICO 179 5 7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4 8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3 9. ENURESIS 80 2 • -Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001) • Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002

  5. SINDROME NEFROTICOCLASIFICACION • POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños - Secundario ( + frec en adultos) • POR EDAD DE APARICION: - SN 1er año - SN infantil: Más frecuente de 2-8 años Primario: Ej. tipo finlandés Asoc a infec. intrauterinas Otros

  6. SINDROME NEFROTICOCLASIFICACION • DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA: - Corticosensible - Corticodependiente - Corticosensible con recaídas frecuentes - Corticoresistente: -Temprano -Tardío • DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA: - Lesiones glomerulares mínimas - Alteraciones mesangiales - Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria - GN Membranosa - GN Membrano-proliferativa -ISKDC. J Pediat 1965 - Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978) -Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009

  7. ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA* SINDROME NEFROTICO CORTICOSENSIBLE 80 % CORTICORESISTENTE 16 % S. N. PRIMER AÑO DE LA VIDA 4 % REMISION PROLONGADA 77 % CON RECAIDAS FRECUENTES 11 % CORTICODEPENDIENTE 12 % * Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)

  8. ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA ENFERMEDAD RENAL CRONICA NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año 1. GLOMERULOPATIAS = 25 (38%) PRIMARIAS 15 SECUNDARIAS 10 2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU) 3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%) 4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%) 5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%) TOTAL 66 (100%) -Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos) -Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007 -Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren) UD

  9. ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA -Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años (Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)

  10. Puerto Rico CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA: Coordinators: NELSON ORTA. MD (Venezuela) CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil) ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile

  11. Puerto Rico Registro Latinoamericano de Trasplante Renal Pediatrico 2004-2008 (RELATREP)

  12. PRIMARY DIAGNOSIS

  13. PATOGENESIS • Factores de permeabilidad circulantes • Activación y sensibilización de linfocitos • Linfocinas • Inmunidad Humoral (inmunoglobulinas,complemento) Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)

  14. PATOGENIA En la patogénesis del SNI están involucrados diferentes mecanismos inmunológicos: • Alteración de LT / LB y sub-poblaciones linfocitarias • Alteración en la producción de citokinas • Alteración en la regulación de múltiples genes que están estrechamente comprometidos en la respuesta de células T

  15. Proteinuria y sus consecuencias …. Ar. Aferente Ar. Eferente Angiotensina II Proteínas Proteinuria

  16. EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA • La albúmina activa las vías de proliferación y de apoptosis - In vitro: Aumenta la producción de radicales libres, estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de citocinas y otros mediadores inflamatorios - In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1, fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.

  17. Mac Mo FB Proteínas del Complemento Endotelina 1, MCP 1, RANTES Acumulación de fibrina y plaquetas Y Plaq Angiotensina II MBG Activación de NK-kb Fe2+ + H2O2 --> Fe3++ OH- + HO -Proliferación epitelial capsular -Proliferación mesangial -Atrofia tubular -Fibrosis intersticial -Incremento de apotosis -Falla renal

  18. NEFROPATIAS PROTEINURICAS * NEFROPATIAS PROTEINURICAS PERDIDA DE PEDICELOS • ESPECTRO CONTINUO DE LESION: • Vacuolización • Formación de seudo quistes • Desprendimiento del podocito de la memb basal • Pérdida del podocito * Kim YH: Kid Int (2001) 60:957-68 • MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA: • S. Nefrótico: Gen NLG1 en el cromosoma 19q13.1 • (Regulación de la función de la nefrina) • Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004) • Hinkes BW. NPHS3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008)

  19. SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE • GEN MUTADO: NPHS2 en el cromosoma 1q25-q31, expresado únicamente a los podocitos y el producto del mismo es la podocina. • * Kriz W et al Kid Int (1998) 54:687-97  Herencia autosómica recesiva  Resistencia a esteroides y evolución a ERC Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006)

  20. SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE • LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS: Glomeruloesclerosis segmentaria y focal Gen mutado: 19q13: codifica una proteína intracelular- actinina 4  lesion progresiva - ERC -Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003) Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006)

  21. GENÉTICA MOLECULAR DEL SN • Tanto el S Nefrótico corticoresistente como las formas familiares de la GESF forman un solo espectro de la enfermedad de los podocitos • Mutaciones tanto en genes alelos de la Nefrina (HPHS1), como el de la Podocina (NPHS2) han sido encontrados tanto en pacientes con SN congénito como formas familiares de GESF -Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006) -Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79:4 (2008)

  22. RESUMEN: Genes SN

  23. ASPECTOS CLÍNICOS - La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías crónicas. - En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia a la incidencia de ERC terminal Seguimiento 1983-2001 (18 años) Pacientes:101.689 • Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63 • Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005)67

  24. Cruces de proteinuria ▲ ≥ 3 + ○ 2+ 1+ ◊ +/- ● negativa Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000 Pacientes:101.689 Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003) • En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal

  25. SINDROME NEFROTICO • Objetivo central en el tratamiento: CONTROL DE LA PROTEINURIA

  26. S Nefrótico: TRATAMIENTO • MEDIDAS GENERALES: • Dieta y restricción hidrosalina • Reposo relativo • Diuréticos • Infusión de Albúmina ? • Antibioticoterapia 2. TRATAMIENTO ESPECIFICO: ?

  27. TRATAMIENTO SNCR • AGENTES INMUNOSUPRESORES: Esteroides VO / IV y…. • Azatioprina • Levamisole • Ciclofosfamida • Clorambucil • Cyclosporina A • Mizoribina • Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9 • Micofenolatos • Tacrolimus • Otros: Rituximab

  28. TRATAMIENTO (asociado) SNCR • AGENTES NO INMUNOSUPRESORES • Inhibidores de la Enzima Convertidora • Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II • Aceite de pescado/ Antioxidantes • Plasmaféresis

  29. SINDROME NEFROTICO TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA • TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL • AGENTES ALQUILANTES • Cy A • BLOQUEANTES ECA • BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII • COMBINACION DE AGENTES • MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (?) Zilleruelo G., Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006

  30. METHYLPREDNISOLONA IV *A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02 A) 10 pac con GESF; terapia por 0,75 - 7,2 años (X 3,2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples *B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado) Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples

  31. MICOFENOLATOS MECANISMOS DE ACCION • Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B • Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para formación de moléculas de adhesión en superficie celular DOSIS: 600 mg – 1200mg/m²/ día BID EFECTOS TOXICOS • T. hematológica ? • T. gastrointestinal ? • No tumorogénico • No mutagénico

  32. ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN Célula presentadora de antígeno Tercera señal IL2 IL15 IL2 Primera señal Segunda señal CD3 Célula T Tirosinquinasa DAG Tirosinquinasa PKC Ca intracelular Fos Ciclo celular MPA Calcineurina Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T NFAT Síntesis de nucleótidos de novo

  33. BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULARDISEASE”. AM J KID DIS (1998) 31:2; 213-217 • 8 pacientes con SN corticoresistente (LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4) • Micofenolato: 750 mgs -1gr BID monoterapia ó combinado con prednisona 2mg/kg/ interd/ 6 meses • Se observó sustancial reducción de proteinuria y estabilización de niveles de creatinina sérica.

  34. Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and angiotensin blockade”.Pediatr Nephrol (2003) 18: 772-777 • 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente • Micofenolato M 250-500 mg/m²/dia y Bloq de A II • Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta • Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II. • 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial • Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos

  35. MMF therapy for children with Steroid Resistant Nephrotic SyndromeZhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010 • 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a • Tto Previo Prednisone (8 sem): CR • MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses • Resultados: 15 Completa Remisión 6 Remision Parcial 3 No respuesta

  36. Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010 • -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a (SN Resistente a Pred) -Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb -Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses Resultados: • Remision Completa, 27 (64 %): (22-)LGM / GNM , 2 GESF • Remision Parcial. 9 (22%) : (8 GN Mesang 1 GESF Total remision C/P: 86%. • No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang) -26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 tuvieron recaida completa o parcial. MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES.

  37. INTERVENCION TERAPEUTICA con MF • MICOFENOLATO: 600mg/m²/ día/ en 2 dosis Dosis máxima: 2gr/día • PREDNISONA: 2mg/kg/ día. Dósis máxima 75mg/día • TERAPIA COADYUVANTE: Losartan: 0,8 mg/kg/día Vitamina E Omega 3

  38. TACROLIMUS • Antibiótico macrólido • Inhibición “selectiva” de LT CD4 helper • > Potencia en la supresión de citoquinas • “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS”

  39. Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome • Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA) • Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona RESULTADOS: • Remisión completa: 13/16 (81%) • Remisión parcial: 2/16 (12.5%) • Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%) • Recaídas: 3/13 (23%) • Progresión ERCT: 0 Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287

  40. Tacrolimus in SRNS in childrenGulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008) • 22 pacientes SNCR, E: 7-3 +/- 5.9 años • Tacrolimus: 0.10 mgs/K/d (Nivel s 5-10) + Pred (reduccion progresiva). Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMesP Resultados: 3 Tac suspendido 16 Remision Completa (84%) 2 Remision Parcial (10 %) 1 No Remision Funcion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias

  41. TACROLIMUS ENSNCRLara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010 (Protocolo en Progreso) -Pacientes 12 SNCR. 7.1 +/- 4 a -TAC 0.10 mgs /K/ dia (niveles 5-10) -Prednisona: Esq piramidal -Resultados.. (seg 3-16 meses) • 9 Rem Completa (75 %) • 2 Rem Parcial (16 %) • 1 No respuesta (8 %) X: Remision: En 150 dias

  42. EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA CON TACROLIMUS

  43. RITUXIMAB EN S NEFROTICO • Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciacion celular). • Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009) - 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac) Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m2/ semanal Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto) -No efectos colaterales. • Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2:2e (2010) Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis): Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta ( 33 % recaida) • Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos. Nephroplus 2009 2(3) 24-33

  44. SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE CONCLUSIONES • El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes pediátricos • Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria • El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej: Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes. • La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia • Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender • El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas • Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica • Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias

  45. Servicio de Nefrología PediátricaValencia - Venezuela nelsonorta1@yahoo.com

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