Některé farmakologické aspekty léčby hypertenze

1. Některé farmakologické aspekty léčby hypertenze MUDr. Martin Votava, Ph.D. Ústav farmakologie 3. LF UK

2. HYPERTENZE Kritéria TK > 140 a / nebo > 90 mmHg 2 – 3 měření minimálně při dvou návštěvách

3. HYPERTENZECíle léčby • Hypertenze obecně (včetně starších osob)<140 / 90 mm Hg • Mladší hypertonici <130 / 80 mm Hg • Diabetici <130 / 85 mm Hg • Poškození ledvin s proteinurií < 1 g / 24 hodin<130 / 80 mm Hg > 1 g / 24 hodin<125 / 75 mm Hg

5. Redukce CV mortality a příhod Staessen 2002

6. Nefarmakologická opatření

7. Antihypertenziva • diuretika • -blokátory • ACE-inhibitory (ACE-I) • Blokátory kalciových kanálů (CCB) • antagonisté AT-II • centrálně působící (-methyldopa, clonidin, moxonidin) • blokátory perif. -receptorů (prazosin, metazosin, terazosin) • přímý vazodilatační (dihydralazin, endralazin, minoxidil)

8. Diuretika • Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy • thiazidová - u starších osob - u chronického srdečního selhání - retence sodíku a vody - součást každé dvoj- troj- kombinace - kontraindikace dna • indapamid a metipamid - diabetici a hyperlipoproteinemie • furosemid - ledvinné selhání

9. Diuretika • Thiazidová diuretika • hydrochlorothiazid 1 x denně 6,25 – 25 mg • chlortalidon 1 x denně 6,25 – 25 mg nebo ob den 12,5 – 25 mg • Další diuretika • indapamid 1 x denně 1,25 – 2,5 mg • metipamid 1 x denně 2,5 – 5 mg • Kličková diuretika (při srdečním nebo renálním selhání) • furosemid 40 – 1000 mg denně • Kalium šetřící diuretika • amilorid v kombinaci 1 x denně 5 – 10 mg • spironolakton v kombinaci 1 x denně 25 – 100 mg

10. Betablokátory • Vhodné pro monoterapii i kombinační terapii • Významný kardioprotektivní vliv • Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu • Antiischemické a antiarytmické působení (zvýšení fibrilačního prahu, snížení metabolických nároků) • Účinné u chronického srdečního selhání • Negativně inotropní účinek jenom na začátku • Začínat velmi malou dávkou

11. PŘÍZNIVÉ ÚČINKY -BLOKÁTORŮ • blokáda 1 juxtaglomerulárních receptorů → snížení produkce reninu • snížení vyplavování katecholaminů v CNS • antioxidační vlastnosti • cytoprotektivní efekt při vysoké hladině katecholaminů • inhibice nadměrné apoptózy

12. Betablokátory – nežádoucí účinky • poruchy periferního prokrvení • hypoglykémie • bronchospasmus • bradykardie až AV blokáda • útlum CNS • rebound fenomén při vysazení

13. Betablokátory - nejčastěji užívané • Neselektivní bez IS • metipranolol 2 x denně 10 – 40 mg • Neselektivní s ISA • pindolol 2 x denně 5 – 10 mg • bopindolol 1 x denně 1 – 2 mg • Selektivní (beta 1) • atenolol 1 x denně 50 – 100 mg • metoprolol 2 x denně 100 – 200 mg • metoprolol retardovaný 1 x denně 400 – 800 mg • bisoprolol 1 x denně 5 – 10 mg • betaxolol 1 x denně 10 – 20 mg • Selektivní s mírnou ISA • acebutolol 1 x denně 400 – 800 mg • celiprolol 1 x denně 200 – 400 mg

14. Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních -blokátorů hod

15. HYDROFILITA X LIPOFILITA • a) lipofilní molekuly • - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) • - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) • - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) • - metoprolol,... • b) hydrofilní molekuly • - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) • - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) • - atenolol, bisoprolol... • NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

16. INDIKACE -BLOKÁTORŮV LÉČBĚ HYPERTENZE • současná ICHS • mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací • v těhotenství (kardioselektivní BB) • u starších osob, včetně izolované systolické hypertenze • při současném srdečním selhání (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) • lékem volby v monoterapii i do kombinací

17. Blokátory kalciového kanálu (BKK)Blokátory vápníkového kanáluAntagonisté kalciaBlokátory vstupu kalcia Stejný mechanismus účinku

18. CCB

19. Blokátory kalciového kanáluMechanismus účinku Průnik kalcia přes buněčnou membránu je řízen kalciovými kanály (napěťově řízené kanály) • L typ (long term aktivation) – BKK • stěna cévní • myokard • T typ (temporary opening) – • sinusový uzel • mibefradil • P typ (Purkyňova vlákna) - převodní systém • N typ (nervová tkáň) - CNS

20. Blokátory kalciového kanáluMechanismus účinku Vaskulární selektivita je určena lipofilitou (polaritou) • lipofilní BKK(dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalciový kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita) • hydrofilní BKK(diltiazem, verapamil) lépe pronikají v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalciové kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)

21. Blokátory kalciových kanálů Monoterapie vhodná • Izolovaná hypertenze starších pacientů • Hypertenze provázená • Diabetem • Bronchiálním astmatem • Ischemickou chorobou DK • Přednostně dlouhodobě působící • Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem a nifedipin

22. Klasifikace CCBLuscher, Cosentino 1998

23. Rozdělení BKK: • I. generace: nifedipin, verapamil, diltiazem • nižší vaskulární selektivita • krátká doba účinku, • II. generace: felo, isra, niso, nilva, nimodipin • vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní) • delší doba účinku • III. generace:amlo, barni, laci, larcainidipin • afinita k buněčným membránám (lipofilní) • pomalý nástup účinku • dlouhý efekt • antiaterogenní působení

24. VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace - velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy • PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ • 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí a retencí tekutin) • 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický efekt • 3)neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)

25. CCB – nežádoucí účinky • Bolesti hlavy • Otoky kolem kotníků • Návaly krve • Zarudnutí • Závratě • Palpitace • reverzibilní kožní vyrážka • přechodný vzestup jaterních enzymů

26. Inhibitory ACE Účinky • Snížení TK • Snížení periferního odporu • Renoprotektivní účinek • Zpomalení progrese diabetické nefropatie • Kardioprotektivní účinek (srdeční selhání - mortality o 20-30 %) • Vazoprotektivní účinky

28. Inhibitory ACE Kontraindikace • Těhotenství (účinná kontracepce) • Oboustranná stenóza ledvinné tepny Nežádoucí účinky • Suchý kašel (6-10% nemocných) • Angioneurotický edém (vzácný) • Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky) • Zhoršení renálních funkcí (začátek léčby)

29. Inhibitory ACE • captopril 3x denně 12,5 - 50 mg • enalapril 2x denně 5 - 20 mg • fosinopril 1x denně 10 - 20 mg • lisinopril 1x denně 20 - 80 mg • moexipril 1x denně 7,5 - 15 mg • perindopril 1x denně 4 - 8 mg • quinapril 1x denně 5 - 20 mg • ramipril 1x denně 2,5 - 10 mg • spirapril 1x denně 6 mg • trandolapril 1x denně 2 - 4 mg

30. Inhibitory receptorů pro angiotenzin II (AT1 blokátory) Stejné indikace jako ACE inhibitory • Renoprotektivní účinek • snížení proteinurie • zastavení progrese při diabetu a hypertenzi • Snížení cévních mozkových příhod (hypertrofie LK)

31. Inhibitory receptorů pro angiotenzin II (AT1 blokátory) • losartan 1x denně 25 - 50 mg • valsartan 1x denně 80 - 160 mg • candesartan 1x denně 4 - 16 mg • irbesartan 1x denně 150 - 300 mg • eprosartan 1x denně 200 - 400 mg • telmisartan 1x denně 40 - 80 mg

32. Látky interferující s alfa-adrenergními receptory • Centrálně působící • Methyldopa, jen hypertenze v těhotenství • Klonidin, guanfacin • Kombinovaný centrální a periferní účinek • Urapidil • Agonisté imidazolinových receptorů • Rilmenidin, moxonidin (ne u srdečního selhání) • Periferní blokáda alfa-receptorů • Doxazosin, metazosin, terazoxin

33. Výskyt a kontrola hypertenze v ČR - 2000/01 vyšetřeno 3325 hypertenze 1241 (37.3 %) normotenze 2084 diagnostikovaná 827 (66.6 %) nediagnostikovaná 414 léčená 625 (50.4 %) neléčená 202 dobře kontrolovaná 240 (19.3 %) špatně kontrolovaná 385

34. Úspěšnost terapie • Pouze 4 – 27 % hypertoniků je dostatečně léčeno • Špatná taktika léčby zejména u starších osob • Špatná compliance nemocných • Špatná motivace • Nedostatečné využití kombinační léčby • Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 – 40 % hypertoniků • U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba

35. Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH • U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK • (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze) • V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo • „etiopatogeneticky“ • Logickým důsledkem je zaměřit se na více • etiopatogenetických momentů - kombinace antihypertenziv

36. BMJ  2003;326:1427 • Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trialsLaw et al. • metaanalýza 354 dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií • celkem 56 000 pacientů • sledován systolický a diastolický TK a výskyt NÚ

37. Předpokládaný a skutečný pokles TK při léčbě dvojkombinací

38. Redukce cévních příhod Law 2003

39. % Výskyt nežádoucích účinků Law 2003

40. Nejpoužívanější dvojkombinace • Diuretikum + betablokátor (kombinace volby) • Diuretikum + inhibitor ACE (ACEI) • Diuretikum + AT1 blokátoři • ACEI + dlouho působící blokátor kalciového kanálu • Beta-blokátor + blokátor kalciového kanálu • ACEI + beta-blokátor • Diuretikum + centrálně působící látky

41. Nejpoužívanější trojkombinace • Diuretikum + beta-blokátor (BB) + ACEI • Diuretikum + BB + blokátor kalciového kanálu (BKK) • Diuretikum + ACEI + BKK • Diuretikum + ACEI + AT1 blokátor • Diuretikum + BB + alfa-blokátor • Diuretikum+ ACEI + centrálně působící látky

42. Děkuji za pozornost