Klinisk og genetisk forskning på døvblindhed-1

1. Klinisk og genetisk forskning på døvblindhed-1 Eikholt 23.8-24.8.2011 Lisbeth Tranebjærg tranebjaerg@sund.ku.dk

2. Døvblindhedssyndromer:Lynkurs i klinisk genetisk utredning Lisbeth Tranebjærg

3. Hvad er et (døvblindheds)syndrom? • Syndrom • ---------------------------------------------------------- • Eller ej • Afhænger af øjnene, der ser, alder og grundighed af us (Usher, Wolfram, Mohr-Tranebjærg) • Det man ikke spørger om, får man sjældent svar på (mørkesyn, sukkersyge, psykiatriske problemer)

4. Informationsbrochure > 50% af al behandlingskrævende hørenedsættelse er arveligt

6. Wilhelm Johannsen Centre for Functional Genome Research, Institute of Cellular and Molecular Medicine, ICMM, University of Copenhagen, And Department of Audiology, Region H, Bispebjerg Hospital, DK-2400 Copenhagen NV Hørenedsættelse- Problemets omfang? • 1:650 nyfødte (Morton&Nance, 2006) • 1:370 4-årige har svær hørenedsættelse • 60% af 71-80 årige har >25 dB HL (Davis, 1994) • 3.4% (DK) bruger HA (Sorri et al, 2001) Akkumulerede data: (http://www.hear-the-world.com) 17% lider af mild hørenedsættelse • 4,5 % moderat hørenedsættelse • 0,9% svær/profundt hørenedsættelse • USA: 1:10 UK: 1:7 Worldwide: 500 mio

7. Loci for non-syndromic sensorineural hearing loss Autosomal dominant loci (DFNA) : 57 Autosomal recessive loci (DFNB) : 77 Modifier loci : 2 X-linked loci (DFN) : 8 Total no. of loci :144 Known hearing loss genes : 53 At least 90 deafness genes remain to be discovered Den relative betydning af hvert af generne er typisk IKKE kendt- bortset fra connexin 26 (=GJB2)

8. Current challenges • The majority of pts with HI do not have a molecular diagnosis today • Hard to conclude that sporadic pt are genetic- • AND impossible to exclude a genetic etiology!! • Extreme genetic heterogeneity- many large genes harboring private mutations • Overlap between NS/S and between AR/AD gene mutations involved in NS HI • Current microchips of limited utility (Asper) • Very few multiplex families in outbred populations (Denmark)

9. Genetic epidemiology of HI The studies include pts with • Variable proportion of multiplex families, • Variable age of probands, • Variable amount of clinical work- up done • Variable degree of direct sequencing of genes • Each population must be characterized before deciding a diagnostic flow chart

10. Important points • Reported frequencies of identification of mutations are depending on: • Preselection (positive family history of HI, affected 1.degree relatives, clinical characteristics) • Prior linkage studies done • Methods used (mutation analysis, sequencing) • Large genes less frequently sequenced than small ones • Bias towards Mediterrean populations in DNFB loci/genes (multiplex consanguineous families) • Bias towards 100% penetrance in AD HI families • In depth studies of each population is needed.

11. Opdagelse af (nye) gener for HN og døvblindhed • Opdages geografisk hvor hyppigheden er høj: • Jervell og Lange-Nielsen syndrom • Og for sjældne syndromer: der hvor familierne/patienterne er (Mohr-Tranebjærg syndrom) • Hyppigheden kan variere MEGET fra land til land

12. Ørets funktion

16. Vi arver gener fra begge forældre

17. ”Kogebogen”: Den genetiske kode

18. At optage en familiehistorie Man må have alle positive og negative familieoplysninger i tre generationer for at fange op X bunden arv

19. Hvad er en mutation? Mutation = arveforandring • ... A G A T G A G C A ... Normal sequence = Working gene • ... A G A T TA G C A ... Mutated sequence = Non-working gene Den hyppigste mutation i connexin 26 ser sådan ud: 35delG Mutation: BasenG iposition 35 ervistiblåfarve. ...C T G GGGGG T G T G A A C A AA C A C ... Hørende ...C T G GGGG T G T G A A C A AA C A C ... Døv (ved to mutationer) Λ deletion

20. Sequencing result showing the c.35delG mutation in GJB2 exon 2 Heterozygous for c.35delG Homozygous for c.35delG G:sort A: grøn T: rød C: blå Normal

21. Genetisk hørenedsættelse-arvemønstre Næsten alle sygdomme har en arvelig komponent- ved døvhed er det > 50 % som er arvelig

22. Årsager til hørenedsættelse   >450 tilstande med HN som fremtrædende symptom 80% 33% DFNB1-75 DFNA1-57 20% > 50% 67% 145 loci- 46 gener Andre klassifikationsmåder Kun connexin 26 er så hyppigt at vi rutinemæssigt undersøger for mutationer

23. Hyppige misforståelser med hensyn til arvelighed Fravær af andre afficerede fam.medlemmer betyder at sygdommen ikke er arvelig og omvendt. Forkert!! Enhver tilstand tilstede ved fødslen skyldes arv. Forkert! En 1:4 risiko for en aut recessiv sygdom betyder at efter fødslen af et sygt barn følger tre friske før flere syge. Forkert!! Genetiske tilstande er ikke vigtige at diagnosticere fordi de aldrig kan be- handles. Forkert!

24. Autosomal recessiv arv-skjult arv Hørende Hørende Risiko for at være arvebærer: 67% dvs 2 ud af 3 Risiko for døvt barn: 25% dvs 1 ud af 4 Døv hørende

25. Autosomalrecessivarv- typiskfamilie 1 eller flere børn døve-forældre hørende 35-50 % af al arvelig hørenedsættelse kan ikke fanges op ved familiehistorien (A Davis, 1998; CR Kennedy, 2000)

26. Hvordan opfattes genetisk risiko på 50%? Oplevet risiko: 100% risiko 0 % risiko Faktisk risiko: 50% risiko 50% risiko

27. Connexin 26 mutations medfører forskellige grader af hørselstap Genetisk epidemiologi: Nord og Vest-Europa/USA: 35delG Ashkenazy Jøder 167delT Asia 235delC (Snoeckx RL et al, AJHG; 77: 945-957, 2005)

28. Variation i symptomer ved forskellige mutasjoner i samme gen • Vigtigt at være obs på at ulike mutasjoner i samme genet kan gi svært forskellig symptomer • - samme mutasjon likeså • Genotype-fænotype sammenheng eksisterer ofte IKKE

29. Arvelige årsaker til døvblindhetssyndromer • Bortset fra Usher og CHARGE: • Ingen enkelt årsaker af høy hyppighet • Mange, hver især sjeldne (arvelige) årsaker. • Røde hunde(rubella) nesten helt vekk • Mange db syndromer er progressive • Og mange involverer flere organsystemer