Diabetes mellitus v dětském věku

1. Diabetes mellitus v dětském věku Dr.Štěpánka Průhová Klinika dětí a dorostu 3.LF UK

2. Diabetes mellitus Metabolické onemocnění různé etiologie charakterizované chronickou hyperglykémií v důsledku poruchy tvorby nebo účinku inzulínu nebo kombinací obou

3. Klasifikace diabetu mellitu dle etiologie (ADA 1997, WHO 1998) • Diabetes mellitus1. typu ( destrukce beta buněk, vedoucí obvykle k absolutnímu nedostatku inzulínu) Původní jména: juvenilní diabetes, diabetes se sklonem ke ketoacidóze, IDDM 1A: Imunologicky zprostředkovaný 1B: Idiopatický • Diabetes mellitus 2. typu(způsobený obvykle inzulínovou rezistencí - relativní inzulínovou deficiencí) Původní jméno: NIDDM • Gestační diabetes mellitus(počátek nebo rozpoznání glukózové intolerance v graviditě) • Jiné specifické typy diabetu

4. Jiné specifické typy diabetu mellitu Geneticky podmíněný defekt funkce beta buněk • Maturity onset diabetes of the young (MODY 1-6), genový defekt Genetický defekt v působení inzulínu Choroby postihující buňky pankreatu s endokrinní funkcí • pancreatitis, trauma, cystická fibróza, hemochromatóza, nádory.. Infekce • kong. rubeola, CMV Endokrinopatie • Cushingův syndrom, feochromocytom, akromegalie,… Léky nebo chemikálie • glukokortikoidy, diazoxide, alfa interferon, … Genetické syndromy často spojené s diabetem • Downův, Turnerův, Klinefelterův, Prader-Willy, Wolframův syndrom,…

5. DM 1. typu – Epidemiologie I Incidence kolísá mezi státy a etniky V zemích s vyšší incidencí je zřejmé, že: • Diabetes je velmi vzácný u dětí mladších 1 rok • Incidence vzrůstá s věkem • Jistý „malý peak“ u dětí ve věku 2- 4 let • Zřejmý „velký peak“ u dětí ve věku 10-14 let • Ve většině zemí stoupá incidence diabetu (průměrný vzestup 3%) • V některých zemích – vyšší incidence u dětí do 5 let • Nejsou jasné známky dědičnosti, ačkoli může být několik postižených v rodině

6. DM 1. typu (1A) – Epidemiologie II Riziko vzniku diabetu pro příbuzné, pokud je diabetik v rodině je následující : • Riziko pro dítě jestliže otec má T1DM 7% • Riziko pro dítě jestliže matka má T1DM 2% • Riziko pro identické dvojče dítěte s T1DM 35% • Riziko pro sourozence dítěte s T1DM 5% • Riziko pro běžnou populaci 1-2‰ • 90% případů sporadicky • průměrná incidence u dětí 0-14 let 15 na 100 000 na rok • sezónní výskyt - podzim, zima

7. Typ IA DM - Etiologie Imunologicky zprostředkovaná choroba Primární - buněčná imunita • Primární - buněčná autoimunita - T-bb zprostředkovaný proces • Primární autoantigen není znám - specifický epitop insulínu? Sekundárně se vyvíjejíspecifické protilátky • ICA (islet cell antibodies) • IAA (insulin autoantibodies) • GAD (nebo anti-GAD65-glutamic acid decarboxylase antibodies) • ICA512/IA-2 (against islet protein tyrosine phosphatase) • Phogrin/IA-2β • Anti-carboxypeptidase H Predikce rizika vzniku 1A DM během 5 let GAD 50%, GAD plus IAA 65%, GAD plus ICA 85%

8. Typ IA DM - Etiologie Genetické vlivy - specifický gen nenalezen Riziko 1A DM u prvostupňových příbuzných pacienta- 15 krát vyšší než je riziko u běžné populace Konkordance u monozygotních dvojčat 35% Úloha HLA při familiárním výskytu • Predisponující a „ochranné“ lokusy DRB1, DQA1 a DQB1 např. genetické markery pro zvýšené riziko: HLA DR3-DQA1*0501-DQB1*0201 genetické markery pro snížené riziko: HLA DR4-DQA1*0102-DQB1*0602 Genom - intenzivní výzkum vazeb ke specifickým genům: více než 13 lokusů potenciálně spojených se zvýšeným rizikem vzniku DM (výzkum u sourozenců) Současný výskyt jiných autoimunit celiakie –10% (většinou asymptomatická), autoimunitní thyreoiditis 20-30% (10% hypo), Addisonova nemoc - 1,6%, APS

9. Typ IA DM - Etiologie Zevní vlivy Bílkovina kravského mléka • Skandinávské studie – korelace mezi sníženým počtem kojených dětí a zvýšenou incidencí DM (není jednoznačné!) Viry • DM 1. typu a thyroiditis - spojené s kongenitální rubeolou • P2-C protein Coxsackie Bviru a GAD65 autoantigen mají homologní sekvence - indukce autoimunitní reakce (molekularní mimikry?) • Vyšší prevalence PCR-detekované enterovirové infekce nebo anti-enterovirových Ab byly prokázány u počínajícího DM 1 • Průkaz endogenního retroviru - těsná asociace s počátkem DM 1. typu

10. Dif. dg. hyperglykémie • normální glykémie: (plná krev - kapilární) (WHO 1998) • nalačno: • 3,3 - 6,0mmol/l • 2 hodiny po zátěži: •  7,1 mmol/l • náhodná glykémie 6,0 mmol/l vhodné vyšetřit znovu nalačno

11. T1DM – diagnóza jsou indikací k vyšetření: • glykosurie (> 55 mmol/l) • ketonurie ( > 4 mmol/l) • zachycená hyperglykémie ( > 11.1 mmol/l, 200 mg/dl) Jestliže není diagnóza jasná - indikujeme pomocná vyšetření: • Opakované vyšetření glykémie, glukosurie, HbA1C • Vyšetření autoprotilátek vztahujících se k diabetu (ICA,GAD,IAA,IA-2) • Hodnocení rizikových faktorů (obesita, rodinná anamnéza T1DM nebo T2DM, autosomálně dominantní dědičnost diabetu ve vztahu k možnému genetickému defektu MODY) • Dynamické testy

12. T1DM – klinické projevy • Obvykle náhlý a akutní začátek s polyurií, polydipsií a známkami ketoacidózy • minimum má pomalý začátek se symptomy postupně nastupujícími Další klinické známky • Persistentní enuréza • Abdominální bolest s nebo bez zvracení • Vaginální nebo orální kandidóza • hubnutí nebo neprospívání • únava, irritabilita, snížení školní výkonnosti • opakované kožní infekce

13. DM 1. typu – diagnóza II Orální glukózový toleranční test (oGTT) – hodnocení glukózové tolerance • Nalačno, po předcházející normální zátěži sacharidy • glukóza p.o. 1.75 g/kg (maximum 75g) • Diagnostická kriteria jsou stejná pro děti i dospělé (ADA 1997 a WHO 1998) Impaired Fasting Glycemia Diabetes IFG Fasting plasma glucose > 5,6 to <7.0 mmol/l > 7.0 mmol/l 2 hour plasma glucose > 7.0 to <11.0 mmol/l > 11.1 mmol/l U asymptomatických pacientů je diagnostický nález minimálně 2 měření hyperglykémie

14. Léčba DM 1. typu Inzulín Edukace DietaCvičení Compliance

15. Léčba inzulínem • Léčba hned po stanovení dg. • Používáme lidský rekombinantní inzulín - snížení immunogenicity • Princip léčby inzulínem • dodat dostatek inzulínu během 24 h k zajištění bazální dodávky • dodat bolusy inzulínu k ovlivnění glykémie po jídle • Místa aplikace • stehno • břicho • paže • hýždě • Různé aplikátory - pera, stříkačky, inzulínová pumpa

16. Různé typy inzulínu

17. Používaná inzulínová schémata • Systém bolusů a bazálu • Dvě injekce denně (batolata) • směs rychle a intermediálně působícího inzulínu (před snídaní a hlavním večerním jídlem) • Tři injekce denně (do 6 let) • směs rychle a intermediálně působícího inzulínu před snídaní a večerním jídlem, rychle působící inzulín před obědem nebo svačinou • 3x denně intermediálně působící inzulín po 8 hod. (kojenci, novorozenci) • Čtyři injekce denně (nad 6 let) • 3xdenně rychle působící inzulín před hlavními jídly a na noc 1 dávka intermediálně působícího inzulínu • Inzulínová pumpa

18. Jídelní režim • Jeden ze základních kamenů léčby a edukace • nutná rovnováha mezi příjmem potravy, hladinou inzulínu a spotřebou energie • Celkové denní rozložení dle zdrojů energie má být následující • sacharidy >50% (vázané cukry) • tuky 30-35% • proteiny 10-15% (klesá s věkem) • Kvantifikace sacharidů • výměnné jednotky ( 1 v.j. = 12 g sacharidů)

19. Monitoring diabetika • Self-monitoring glykémie je základním bodem režimu • pomáhá monitorovat denně hladiny glykémie • Nezbytné pro každodenní úpravy dávek inzulínu v domácím prostředí • Detekce hypoglykémie • Nutné k efektivnímu zvládnutí hyperglykémie při mimořádných stavech (nemoc..) • Časování self-monitoringu • glykemický profil (4/den, 9/den) • Monitoring glukosurie • Velmi hrubé hodnocení hladiny glykémie za několik předcházejících hodin – lze orientačně využít při ranním stanovení • Monitoring ketonurie • během nekontrolované hyperglykémie, infektů, po hypoglykémii; každý den ráno

20. Stanovení optimální kompenzace diabetika • Glykosilovaný hemoglobin (HbA1C) • Reflektuje hladiny glykémie za 6-12 týdnů • Normální hladina < 3,5% (nediabetik) • Optimální kompenzace diabetika < 6,0 % • Suboptimální kompenzace 6,0-7,0% • Špatná kompenzace > 7.0%

21. Diabetes mellitus 2.typu (T2DM) • V dospělosti: hlavní forma diabetu • u dětí: dříve neznámá, ale začíná se vyskytovat ve vyspělých zemích spolu s nárůstem dětské obezity • častěji než T1DM se vyskytuje např. – v Japonsku nebo u některých etnických skupin (Native Americans, Canadians, African Americans, South Asian Indians, Pacific Islanders a Australian Aborigines) • 80-90% jsou v době diagnózy obézní • Většina dětí nebo dospívajících je v době dg. asymptomatická • Mohou vyvinout DKA při některých mimořádných stavech - stres, nemoc... ! Jsou popisována i úmrtí na DKA a maligní hyperpyrexii při manifestaci T2DM • Vysoké riziko chronických komplikací, které jsou akcelerovány

22. DM 2. typu - Etiologie • neznámá • Genetické (polygenní) factory jsou důležité • Identická dvojčata mají 100% konkordanci T2DM • Faktory životního stylu přejídání, nedostatek fyzické aktivity, nadměrný příjem sacharidových a energetických nápojů • Vztah intrauterinní růstové retardace - excesivní postnatální výživa-obesita-hyperinsulinémie a insulinová resistence-diabetes, hypertenze, kardiovaskulární nemoci (metabolický syndrom)

23. Akantozis nigricans - hyperkeratotická ložiska nejčastěji v axile, na krku, v ohybech

24. DM 2. typu - Princip léčby • Redukce hmotnosti • Cvičení a zdravý životní styl • kontrolovaný příjem kalorií a sacharidů • perorální antidiabetika jako deriváty sulfonylurey a Metformin (event. alpha-glucosidase inhibitory a thiazolindiony) • ev. inzulínová léčba

25. Charakteristické příznaky DM 1. a 2. typu u dětí a mladistvých

26. Genetický defekt beta buněk:MODY - definice • Maturity Onset Diabetesof the Young • trvalá hyperglykémie diagnostikovaná před 25. rokem života, která může být léčena bez inzulínu déle než 2 roky.(R Tattersall, 1998) • NIDDM s AD dědičností a časným začátkem • NIDDM • 5 let po stanovení dg. léčen bez inzulínu • léčen nízkými dávkami inzulínu + zachovalá sekrece C- peptidu • AD dědičnost • ve 2- 3 generacích nalezena podobná porucha metabolismu glukózy

27. MODY - typy • 6 typů MODY dle genových defektů • MODY1 - gen pro hepatální nukleární faktor-4α • MODY2 - gen pro glukokinasu • MODY3 - gen pro hepatální nukleární faktor-1α • MODY4 - gen pro inzulínový promotorový faktor • MODY5 - gen pro hepatální nukleární faktor-1β • MODY6 - gen pro NeuroD • 2 základní skupiny dle klinického projevu: • A) MODY 1,3,4,5 a 6 = diabetes transkripčních faktorů • B) MODY 2 = porucha funkce glukokinasy

28. A) diabetes transkripčních faktorů • HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1, NeuroD • regulace transkripce genů v β buňkách - v případě nositele mutace je tato regulace porušena • mutace vede k tvorbě proteinu s omezenou schopností vazby na DNA • zásah do embryonálního vývoje β buněk • postupné selhávání schopnosti β buněk kontrolovat glykémii vede k závislosti nositele na inzulínu

29. diabetes transkripčních faktorů MODY 1 a MODY 3 • postupná porucha kontroly glykémie • manifestace diabetu mezi 10. - 30. rokem • hyperglykémie (obvykle nad 12 mmol/l) bez ketoacidózy • často polyurie, polydipsie při záchytu • většinou - puberta, těhotenství • vysoké riziko mikro- i makrovaskulárních komplikací • léčba: inzulín (< 0.5 IU/kg/den), PAD • prevalence:MODY3 20-70%, MODY1 5% • MODY4 a 5 0-0,5%, MODY6 1.5%

30. MODY 1 a 3 - závěry • Molekulárně-genetické vyšetření přispěje ke stanovení přesné diagnózy u rodiny s podezřením na MODY diabetes • u jedinců bez diabetu lze stanovit riziko vzniku diabetu a v případě nosičství mutace doporučit včasné vyšetření • časnější zahájení léčby přispívá ke zlepšení prognózy pacientů • dobrá kompenzace může významně snížit rozvoj komplikací • Nespolupracující pacient s MODY1 a MODY3 nemá DKA, ale má vysoké riziko diabetických komplikací !

31. B) glukokinasový diabetes • Gen pro glukokinasu na 7p • glukokinasa = enzym umožňující fosforylaci glukosy • je to senzor β buněk pro glukosu • nižší aktivita omezí vnímavost β buněk ke glukose

32. Regulace genů v β-buňce Cílové geny: PFK-2, GCK HNF-6 IPF-1 NeuroD HNF-4α HNF-3β Cílové geny: insulin, GLUT2, GCK, PEPCK, PFK-2, L-PK HNF-1α HNF-1β

33. Komplikace DM • Akutní komplikace • Hypoglykémie • Diabetická ketoacidóza • Chronické komplikace • Vasculární ( diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie) • porucha růstu a pubertálního vývoje • Skin conditions

34. Vaskulární komplikace Microvaskulární komplikace Retinopatie Nefropatie Neuropatie Rizikové faktory • nižší věk při manifestaci DM • délka trvání DM • špatná kompenzace • vysoký krevní tlak • kouření • abnormální hladiny lipidů • Macrovaskulární komplikace

35. Diabetická retinopatie I Typy retinopatie • časná nebo základní retinopatie (není zraková porucha) • Microaneurysmata • Hemorhagie • tvrdá a měkká ložiska (exudáty) • Intra-retinal microvascular abnormalities (IRMA) • retinopatie ohrožující zrak • Maculární edém • Pre-proliferativní retinopatie (progresivní IRMA, infarzace vláken retinálního nervu způsobí „bavlněné tečky“) • Proliferativní retinopatie (tvorba nových cévních formací v retině a/nebo na povrchu vitreous posterior, retinální a sklivcové krvácení, fibrozní reakce a subsequentní poškození retiny)

36. Diabetická retinopatie II Screening Při začátku DM před pubertou: 5 let po stanovení diagnózy; v 11 letech nebo se začátkem puberty a následně pravidelně Při manifestaci DM v a post pubertálně: 2 roky po stanovení diagnózy a následně pravidelně Oftalmoskopické vyšetření provedené oftalmologem • Fotografování fundu – bezpečné, neinvazivní a senzitivní vyšetření s možností jasné dokumentace Prevence • zlepšení compliance, nekouřit • sledování microalbuminurie a krevního tlaku Intervence • Laserová fotokoagulace (prevence amoce sítnice) • ACE inhibitory; dobrá kompenzace

37. Diabetická nefropatie I Diabetická nefropatie a end-stage renal failure (poslední fáze chronického selhání ledvin) jsou hlavní příčinou mortality mladých dospělých s T1DM (v poslední dekádě výskyt nefropatií klesá se zlepšením léčby pacientů a lepší kontrolou glykémie) Symptomy • zvýšení a persistence albuminurie • Zvýšení krevního tlaku je asociováno s nefropatií Microalbuminurie • Albumin excretion rate (AER) 30-300 mg za 24-h sběru moče Při potvrzené persistentní microalbuminurii je vhodné pátrat po retinopatii, neuropatii a dyslipidemii

38. Diabetická nefropatie II Screening Při začátku DM před pubertou: 5 let po stanovení diagnózy; v 11 letech nebo se začátkem puberty a následně pravidelně Při manifestaci DM v a post pubertálně: 2 roky po stanovení diagnózy a následně pravidelně Prevence • dobrá kompenzace, nekouřit • pravidelná kontrola krevního tlaku Intervence • zlepšit compliance • omezit excesivní příjem proteinů • ACE inhibitory

39. Diabetická neuropatie Klinicky vyjádřená neuropatie je vzácná u dětí a dospívajících s uspokojivou kompenzací Symptomy • Necitlivost, bolest, křeče a parestézie • porucha vibračního čití • mizení šlachových reflexů • Abnormality v autonomním nervovém systému (palpitace, močová inkontinence , změny papilárního reflexu …) Electromyografie • Sensitivní test pro detekci subklinické neurologické poruchy Prevence • dobrá kompenzace, • nekouřit Intervence zlepšit kompliance - kompenzaci pacienta

40. Porucha růstu a pubertálního vývoje Může nastat v následujících případech • trvale špatná kompenzace • zhoršení nutričního stavu • sdružené onemocnění (hypotyreoza, celiakie,..) Pravidelné sledování a stanovení růstového tempa a vývoje je základním kamenem dobré péče o dětského diabetika

41. Kožní problémy • Lipoatrofie • V současnosti vzácně díky humánní vysoce čištěným inzulínům • Lipohypertrofie • častý problém - díky opakovaným injekcím do stejného místa • absorpce inzulínu z těchto míst je více erratic • zlepšuje se při pečlivém střídání míst aplikace • Necrobiosis lipoidica diabeticorum • lividní lehce vyvýšené nebo atrofické kožní léze s příležitostně bledým nebo ulcerujícím centrem (bérce) • příčina neznámá, kontoverzní léčba a nejistá prognóza • častější výskyt u špatně kompenzovaných diabetiků

42. Necrobiosis lipoidica diabeticorum