Préambule

1. Préambule • Genre Aspergillus : • Champignons filamenteux groupe des moisissures • Thermophile (55°) et Saprophyte des sols, air, réserve d’eau • Pathogène opportuniste • Espèces • Aspergillus fumigatus • Asp flavus, niger , terreus • Asp lentulus, nidulans, ustus, glaucus, etc… • Mode de contamination • Le plus souvent : inhalation de spores de petite taille/voie de pénétration aérienne : atteinte pulmonaire et sinusienne • Peau, SNC, appareil cardiovasculaire et les autres tissus par dissémination hématogène et/ou contigüité. • Concerne l’hôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.

2. Critères diagnostiques d’aspergillose invasiveEORTC/MSG • 1 critère d’hôte(neutropénie, IS, AHSCT, GVH, CT, Déficit Immunitaire) + • 1 critère «clinique» (lésion dense bien limitée +/-halo, croissant gazeux, cavité) + (probable) • 1 critère mycologique • Examen direct ou culture • Moisissures dans : crachats, LBA, brosse, aspiration sinusienne • Tests indirects = détection d’antigènes • Ag galactomannane dans sérum, plasma, LBA, LCR • Prouvée si biopsie tissulaire (hyphes) ou culture d’un site stérile (hors LBA, urines et sinus).

3. Traitement des aspergilloses invasives Marie BALSAT DESC Réanimation médicale 07 Février 2011

4. Classes d’antifongiques« anti-aspergillus »

7. Prophylaxie primaire

8. Deux essais récents • Induction de LAM et SMD Posaconazole vs fluconazole/itraconazole • AI : 1% vs 7% p=10^-4 • Mortalité globale : 16% vs 22% p=0,048 • Allogreffe et GVH: Posaconazole vs fluconazole • AI : 2,3% vs 7% p=0,006 • Mortalité globale : 25% vs 28% p=NS • Mortalité spécifique* : 1% vs 4% p=0.046 CornelyNEJM 2007 Ullmann NEJM 2007 *mortalité liée à une infection fongique invasive prouvée ou probable ou à sa complication

9. Recommandations • Surveillance de l’environnement (plantes, surfaces, alimentation) et isolement protecteur des patients à risque (filtre à air et ventilation en pression positive). • Induction de LAM /SMD • Posaconazole (grade A1) IDSA et ECIL • Itraconazole (B1) IDSA (CI) ECIL • Aérosols de L-AMB avec fluconazole PO (B1) ECIL • Allogreffe • Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe) • Posaconazole (A1) IDSA et ECIL (si GVHD) • Itraconazole (B1) IDSA et ECIL (tous les stades) • Voriconazole (A1 provisoire) ECIL (tous les stades) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 Rijnders CID 2008

10. Prophylaxie secondaire

11. Prévenir la rechute ou l’apparition d’une nouvelle AI pendant une période à risque (Neutropénie profonde/prolongée et Immunosuppression sévère) • Une seule étude prospective non randomisée sur une cohorte de 45 AHSCT (ATCD d’AI préalable pour la plupart) traités par voriconazole : 3/45 IFD à 1 an post-greffe. Cordonnier et Al Voriconazole as secondary antifungal prophylaxis in stem cell transplant recipients. Haematologica2011 • Donc grade AII ECIL pour la prescription d’une prophylaxie secondaire sans recommander une molécule : tenir compte de la réponse antérieure à l’antifongique utilisé.

12. Traitement probabiliste

13. Patient neutropénique (profond et prolongé) avec • Fièvre (d’origine inconnue) persistante >4-7jours malgré ATB large spectreou • Recrudescence de la fièvre • L’examen clinique n’oriente pas • L’imagerie est normale • Les prélèvements ne poussent pas • Molécules recommandées • Ambisome (A1 IDSA, A1 ECIL) • Caspofungine (A1 IDSA, A1 ECIL) • Voriconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) • Itraconazole (A1 IDSA, B1 ECIL) • Autres AmB (A1 IDSA, B/D1 ECIL) • Micafungine (B2 ECIL,) Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010

14. En pratique • Traitement probabiliste • L-AMB ou Caspofongine • Si impossible: voriconazole • Place pour micafungine ? • PAS DE BITHERAPIE • Critères d’arrêt • Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie identifiée (bactériémie…) ET • Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI • (également scanner cérébral ou sinusien normal s’il y avait des signes d’appel clinique)

15. Traitement préemptifAspergilloses possibles Traitement documentéAspergilloses probables et prouvées Aspergillose pulmonaire invasive

16. Quatre essais • Survie globale à la 12e semaine 1- Voriconazole vs D-AMB : 70.8 vs 57.9% p=0.02 2- L-AMB 3 vs 10mg/kg: 72 vs 59% p=NS 3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10: 100 vs 80% p=NS 4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 50% • Réponses complète et partielle à la 12e semaine 1- Voriconazole vs D-AMB : 52.8 vs 31,6% IC[10.4;32,9] 2- L-AMB 3 vs 10mg/kg: 50 vs 46% p=NS 3- L-AMB+Caspo vs L-AMB 10: 67 vs 27% p=0.028 4- Caspofongine monothérapie AHSCT : 33% 1- Herbrecht NEJM 2002 2- Cornely CID 2007 3- Caillot Cancer 2007 4- Herbrecht BMT 2010

17. 2 études en parallèle

18. Recommandations Voriconazole: A1 IDSA, A1 ECIL L-AMB comme alternative: A1 IDSA, B1 ECIL • Première ligne : introduction précoce • Voriconazole IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h • L-AMB 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous prophylaxie azolés • Si impossible: caspofongine ou posaconazole 200 mg/6h • Plus de place pour D-AMB (A1) • Associations d’emblée • Pas de recommandations de bithérapie (toxicité/coût) en 1ère intention (DIII) ECIL • Expérience Lilloise : bithérapie si lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de traitement. • Seconde ligne/« salvage therapy » • AI réfractaires (J7) ou intolérance au traitement de 1ère ligne • Pas de « meilleur choix » : L-AMB, posaconazole, itraconazole, caspofungine, micafungine mais nécessité de confirmer par tous les moyens le diagnostic • Place des associations. (BII) IDSAet (CII) ECIL Walsh CID 2007 - 2008 Maertens BMT 2010

19. Points importants • Durée de traitement • 6 à 12 semaines minimum • Le temps de l’immunosuppression et jusqu’à la résolution des lésions (intérêt du voriconazole PO) • Réintroduction d’un antifongique pour prévenir la récurrence d’une aspergillose chez des patients traités avec succès d’une AI et subissant une nouvelle immunosuppression (AIII) • Surveillance • Clinique (fièvre, toux, dyspnée) • TDM fréquents /8j minimum (pas de recommandations) Ou tous les 2-3jsi lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Les lésions peuvent augmenter dans les 7-10jours d’initiation de traitement surtout si sortie d’aplasie • Antigénémie aspergillaire GM non validée pour le suivi • L’augmentation sous traitement est un facteur de mauvais pronostic • Sa négativité n’est pas un critère unique d’arrêt de traitement • Faire des dosages de voriconazole et posaconazole à J5-J7 • Réduction de l’immunosuppression, accélération de sortie d’aplasie (G-CSF) BIII Rowe Blood 1995 Transfusion de GB ?

20. Place de la chirurgie • Apporte un diagnostic de certitude • Intérêt chez les patients ayant(BIII) • Une lésion contigüe aux gros vaisseaux ou au péricarde • Une lésion unique causant une hémoptysie majeure • Une lésion causant une érosion costale ou de la cavité pleurale • Ou avant intensification de l’immunosuppression (une lésion résiduelle). • Chirurgie d’exérèse pulmonaire : Wedge resection Vs pneumectomie. Penser EFR en pré-op et avant chimiothérapie aplasiante. • Prise en charge individualisée multidisciplinaire. Walsh CID 2008

21. Walsh CID 2008

22. Traitement curatifLocalisations extra-pulmonaires

23. Localisation peau, sinus, enveloppes cardiaques, ostéomyélite et arthrites, kératites,… • Avis spécialisé • Voriconazole en 1ère ligne • Place de la chirurgie • Localisation SNC • Mortalité proche 100% • Mauvaise pénétration des AF : caspo, AMB, posaconazole • Bonne pénétration voriconazole • Place de la chirurgie • 81 patients • Aspergillose SNC • Traités par Voriconazole • OS à 390 jours = 31% • Neurochirurgie augmente la survie : OR = 2.1 • Schwartz Blood 2005 p=0,02

24. Conclusion • Traitement prophylactique Posaconazole • Traitement empirique L-AMB ou Capsofungine. • Infection documentée Voriconazole+++ sinon L-AMB • Sauvetage Capsofungine + (Voriconazole ou L-AMB). • Doser les azolés : prédictifs succès/toxicité • Coopération avec chirurgien thoracique précoce et surveillance rapprochée par TDM thoracique pour API • Penser aux autres localisations aspergillaires.