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Meta-análisis. Preguntas básicas. ¿ Qué es? ¿Para qué sirve? ¿Cómo se regula? ¿Cómo se hace? ¿Qué métodos? ¿Cuándo?. INDICE. 1. Definición 2. Objetivos 3. Antecedentes históricos 4. Protocolo y desarrollo de un meta-análisis 5. Estimadores del tamaño del efecto
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Meta-análisis Ferran.Torres@uab.es
Preguntas básicas ¿Qué es? ¿Para qué sirve? ¿Cómo se regula? ¿Cómo se hace? ¿Qué métodos? ¿Cuándo? Ferran.Torres@uab.es
INDICE 1. Definición 2. Objetivos 3. Antecedentes históricos 4. Protocolo y desarrollo de un meta-análisis 5. Estimadores del tamaño del efecto 6. Ejemplo de meta-análisis Ferran.Torres@uab.es
Definición El meta-análisis es unarevisión sistemática de un gran númerode estudiosqueutilizamétodos estadísticosparacombinar, sintetizar e integrar la información de variosestudios independientes que son considerados por el análista como “combinables” Adaptado de: - Glass GV. Primary and Meta-analysis of research. Educational Researcher 1976;5:3-8. - Huque MF. Experiences with meta-analysis in NDA submissions. Proc Biopharmaceutical Section of the American Statistical Association 1988;28-33. - Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologic guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the Potsdam consultation meta-analysis. J Clin Epidemiol 1995;48:168-71. - D’Agostino RB, Weintraub M. Meta-analysis: a method for sythesizing research. Clin Pharmacol Ther 1995; 58:605-616. Ferran.Torres@uab.es
OBJETIVOS • Conclusión: • Ganancia en precisión • Comparación crítica de los resultados • Diferencias en magnitud o sentido • Posibilidad de generalizar Ferran.Torres@uab.es
EVOLUCIÓN DEL USO DEL MÉTODO META-ANALÍTICO Ferran.Torres@uab.es
CARACTERÍSTICAS • Areas de aplicación • Ciencias de la educación • Psicología • Biología • Medicina • Ciencias medio-ambientales • Química • Física • Economía • Etc... Ferran.Torres@uab.es
CARACTERÍSTICAS • Problemas preliminares • Selección de material • Bibliografía • Búsqueda informatizada (Medline, Science Citacion Index, ...) • Búsqueda manual (Citas referenciadas, conferencias) • Lenguas extranjeras • Estudios presentados a conferencias y congresos • Calidad de los estudios • Diseños distintos (estudios de cohortes, caso-control, ...) Ferran.Torres@uab.es
CARACTERÍSTICAS • Datos: • Tipos de medida de los efectos • Escalas de medida • Extensión de la información • Datos originales • Estadísticos de resumen • Estimación del efecto y errores estándar • Valores de significación Ferran.Torres@uab.es
CARACTERÍSTICAS • Datos: • Toda la información, a excepción de los datos originales, complica enormemente el ajuste por distinto factores de confusión potenciales • Disponibilidad de los estudios: Sesgo de publicación Ferran.Torres@uab.es
CARACTERÍSTICAS • No independencia de los estudios • Tiempo: momento en que se realiza el estudio • Centro o investigador • Múltiple publicación de los resultados • Mismos sujetos (en distintos estudios) Ferran.Torres@uab.es
Ventajas y limitaciones • Ventajas • Consideración sistemática (evaluación no sesgada) • Cuantificación de los resultados • Aumento de precisión de los resultados • Mayor capacidad de estudiar efectos en subgrupos • Mayor facilidad para evaluar las discrepancias entre estudios • Mayor generalización de las conclusiones Ferran.Torres@uab.es
Ventajas y limitaciones • Limitaciones: • La calidad está limitada por los estudios individuales • Dificultad para establecer los criterios de inclusión • Sesgo de selección (publicación, lengua, calidad ...) Ferran.Torres@uab.es
Protocolo Como en cualquier otro estudio, antes de iniciar un meta-análisis se debe elaborar un protocolo completo y detallado El protocolo debería incluir como mínimo: - Una descripción detallada de los objetivos e hipótesis que se van a probar - Los criterios de inclusión y exclusión de los estudios - Los procedimientos que se utilizarán para probar la homogeneidad de los tamaños de los efectos entre estudios - Los métodos estadísticos que se utilizarán para estimar el tamaño del efecto global - Los métodos que se utilizarán para presentar y resumir los resultados Ferran.Torres@uab.es
Análisis de la heterogeneidad Respuesta a la siguiente pregunta: ¿SON COMBINABLES LOS ESTUDIOS? Pruebas de homogeneidad de los resultados de los estudios individuales: - Prueba ji-cadrado Q de Cochran - Prueba ji-cuadrado de Breslow-Day Las pruebas de homogeneidad tienen baja potencia para detectar la heterogeneidad Un valor p de la prueba de homogeneidad 0.10, sugiere heterogeneidad entre estudios y, por tanto, podría no ser válido combinar los estudios Ferran.Torres@uab.es
Egger et al. Systematic reviews in health care. London: BMJ books, 2001. Ferran.Torres@uab.es
Magnitud del efecto (1) Los métodos estadísticos utilizados para estimar el tamaño del efecto global de diferentes estudios se basan enModelos de Efectos Fijos y Efectos Aleatorios LosModelos de Efectos Fijosasumen un efecto constante del tratamiento entre estudios, es decir, los tamaños de los efectos entre estudios son homogéneos o similares. - Los diferentes estudios pertenecen a una misma población - Consideran la variabilidad intra-estudio Ferran.Torres@uab.es
Magnitud del efecto (2) LosModelos de Efectos Aleatoriosconsideran que existe una variación entre estudios - Los estudios provienen de poblaciones diferentes - Consideran la variabilidad intra e inter-estudio Ferran.Torres@uab.es
Magnitud del efecto (3) Ninguno de los dos modelos se puede considerar “correcto”: - Si los estudios son homogéneos La elección entre un modelo de efectos fijos y efectos aleatorios no es importante, ya que los resultados serán idénticos - Si los estudios no son homogéneos Es más apropiado elegir un modelo de efectos aleatorios Los modelos de efectos fijos y efectos aleatorios utilizan diferentes métodos estadísticos para combinarlos resultados Ferran.Torres@uab.es
Magnitud del efecto (4) Ferran.Torres@uab.es
Unbiased Hedges’ g estimate • Corrections for small sample size will be made. Ferran.Torres@uab.es
Effect size interpretation • Since effect sizes are non-dimensional measurements (no units), some conventions have been proposed[1],[2]: • small≈0.20, • medium≈0.50 • large≈0.80 • [1] Cohen, J. (1988). Statistical power analysis for the behavioral sciences (2nd ed.). Hillsdale, NJ: Erlbaum. • [2]Cohen, J. (1992). A power primer. Psychological Bulletin, 112, 155-159. Ferran.Torres@uab.es
Análisis de sensibilidad (resumen) • Un análisis de sensibilidad evalúa la estabilidad de las conclusiones de un análisis según las asunciones (supuestos) que se han realizado en el análisis • Cuando una conclusión permanece invariante al variar las asunciones del análisis, se refuerza la confianza en la validez de las conclusiones del análisis Ferran.Torres@uab.es
Análisis de la robustez Análisis del sesgo de publicación y/o inclusión selectiva de estudios positivos Correlación entre la magnitud del efecto y el tamaño muestral de los estudios. Ferran.Torres@uab.es
Análisis del sesgo de publicación y/o inclusión selectiva de estudios positivos (1) La introducción del sesgo de publicación y/o inclusión selectiva de estudios positivos en un meta-análisis se debe fundamentalmente a que: - La mayoría de estudios publicados presentan resultados positivos significativos y una minoría muestran resultados negativos o no significativos - Hay una tendencia a seleccionar y, por tanto, incluir en el meta-análisis los estudios o datos no publicados con resultados positivos significativos y a guardar los que muestran resultados negativos o no significativos Ferran.Torres@uab.es
Análisis del sesgo de publicación y/o inclusión selectiva de estudios positivos (2) Ferran.Torres@uab.es
Análisis del sesgo de publicación y/o inclusión selectiva de estudios positivos (3) • Los métodos utilizados para detectar la introducción del sesgo de publicación en un meta-análisis son: • Funnel plot • El análisis de la asimetria del funnel plot • Si el número de estudios incluidos en el meta-análisis es pequeño, el funnel plot es poco útil. En este caso, el mejor método es comparar el tamaño del efecto global entre los estudios publicados y no publicados • En un meta-análisis basado en todos los estudios originales, no es necesario analizar el sesgo de publicación Ferran.Torres@uab.es
Funnel plot Ferran.Torres@uab.es
Funnel plot Ferran.Torres@uab.es
Análisis de la correlación Una correlación significativa entre la magnitud del efecto y el tamaño de la muestra de los estudios indica que el tamaño del efecto depende del tamaño del estudio Esta correlación puede indicar una verdadera heterogeneidad entre estudios, fundamentalmente debida a un diferente esfuerzo experimental entre estudios, es decir, la rigurosidad del estudio estaría en función de su tamaño En este caso podría no ser valido el meta-análisis Ferran.Torres@uab.es
Análisis de la correlación Ferran.Torres@uab.es
Presentación gráfica Ferran.Torres@uab.es
Conclusiones (1) 1. El meta-análisis es un herramienta valida y poderosa para la síntesis de la investigación siempre y cuando se aplique de forma adecuada (justificación, protocolo, etc.) 2. La utilización no crítica del meta-análisis puede llevar a conclusiones erróneas. Las principales críticas que se realizan a un meta-análisis son: - Sesgo de publicación y/o inclusión selectiva de estudios positivos - Heterogeneidad entre estudios - Correlación entre el tamaño del efecto y el tamaño de la muestra Ferran.Torres@uab.es
Conclusiones (2) 3. Únicamente cuando estos problemas son debidamente considerados y analizados por medio de: - Análisis de la asimetría del funnel plot - Pruebas de homogeneidad - Análisis de la correlación entre el tamaño del efecto y el tamaño de la muestra de los estudios Es posible aplicar esta técnica estadística para combinar los estudios de forma que los resultados globales sean científicamente validos Ferran.Torres@uab.es
Meta-análisisEjemplo Ferran Torres Ferran.Torres@uab.es Ferran.Torres@uab.es
Example • Fleiss JL The statistical basis of meta-analysis. Statistical Methods in Medical research 1993; 2: 121-145. Results of seven placebo-controlled randomised studies of the effect of aspirin in preventing death after myocardial infarction Ferran.Torres@uab.es
Studies of aspirin in myocardial infarction Ferran.Torres@uab.es
Meta-analysis of Aspirin trials Pooled estimate of ln(OR) = OR = 0.90 (0.84 0.96) Ferran.Torres@uab.es
Graphical representation Ferran.Torres@uab.es
Fixed OR = 0.90 (0.84 0.96) Random OR= 0.88 95%CI : (0.77 ; 0.99) Ferran.Torres@uab.es
10.4%-14.2% = 3.8% Ferran.Torres@uab.es
Lancet 2001,356: 1668-75 Ferran.Torres@uab.es
Meta-análisisEjemplo Ferran Torres Ferran.Torres@uab.es Ferran.Torres@uab.es
Effects of plantago ovata husk on lipid metabolism. A meta-analysis Ferran.Torres@uab.es
Statistical issues on the results (2) • Treatment arms • 2 per study except 1: • (MacMahon 1998): The mentioned study was a three arm trial with a control group (n=74) and 2 active doses of 7 G/d (n=101), and 10.5G/d (n=91). • Half the sample size of the control group (n=37; 74/2) was used for the comparison between each active group. Ferran.Torres@uab.es