Maladie de Lyme et maladies apparentées en 2013

1. Maladie de Lyme et maladies apparentées en 2013 Christian Perronne Infectiologie Hôpital Universitaire Raymond Poincaré (AP-HP) UFR des Sciences de la Santé Simone Veil Université de Versailles – St Quentin en Yvelines 92 Garches

3. Tique

5. Les larves et les nymphes peuvent passer inaperçues

6. Une modification écologique

7. MALADIE DE LYME 1975 : arthrite de Lyme, Connecticut Morsure de tiques 1982 : spirochète, Borreliaburgdorferi Maladie universelle ancienne Réservoir de germes : mammifères – oiseaux Maladie professionnelle Etiquetée d’emblée « Maladie rare »

8. Ötzi, l’homme des glaces du Tyrol, âgé de 5 300 ans, d’origine corse (voire sarde), avait la maladie de LymeNature 2012 Séquençage complet dugénome de Ötzi Premier cas humain demaladiedeLyme Des travaux publiés cette semaine dans « Nature Communications » auxquels ont participé des chercheurs français du laboratoire « Anthropologie bio-culturelle, droit, éthique et santé » (CNRS/EFS/Université de la Méditerranée) révèle que Ötzi, « l’Homme des glaces » du Tyrol, serait génétiquement proche des habitants actuels de Corse et de Sardaigne. Ötzi serait aussi le premier cas humain d’infection par Borrelia burgdorferi, l’agent de la maladie de Lyme.

9. EPIDEMIOLOGIE - MONDE Lyme en 2003 (pour 100 000 habitants) et Neuro-Lyme France : 9,4 0,6 Alsace : 86 à 200 10 Allemagne : 37,3 1,1 Suède : 69 11 Angleterre : 0,32 0,05 USA : 8,2 0,9 Largement sous-estimée par manque de sensibilité de la sérologie et érythème migrant retrouvé dans 50% des cas

11. Erythème migrant

12. ERYTHEMA MIGRANS Le plus souvent non diagnostiqué comme tel par les patients, leur médecin ou leur pharmacien Souvenir d ’une piqûre de tique : 31% Quand le diagnostic est fait (souvent car le patient insiste) le médecin demande à tort une sérologie de Lyme avant de traiter il prescrit une antibiothérapie trop courte (5 à 7 jours au lieu de 14 à 21 jours) et souvent à dose faible (ex. 1,5 g/j d’amoxicilline au lieu de 3 g/j)

13. Erythème migrant

15. Mini-érythèmes migrants • Weber, Dermatology 2006 • Diamètre inférieur à 5 cm • Rarement diagnostiqués !

16. MALADIE DE LYME : STADES Stade 1 :Erythemamigrans Stade 2 : ( quelques semaines à quelques mois ) Atteintes cardiaques méningées neurologiques, psychiatriques articulaires musculaires, osseuses, etc... Fatigue chronique, douleurs

17. Erythèmes migrants secondaires

18. MALADIE DE LYME : STADES Stade 3 : ( quelques mois à quelques années ) Atteintes : cutanées chroniques (acrodermatite chronique atrophiante, lymphocytome)neurologiques chroniques centrales périphériques névralgies psychiatriques articulaires chroniques musculaires, osseuses, etc... Fatigue chronique, douleurs (syndrome post-lyme) Syndromes auto-immuns (non reconnus)

19. Acrodermatite chronique atrophiante (ACA) = Syndrome de Pick – Herxheimer : Pathognomonique du Lyme

20. Dans les livres …

21. Aspects cliniques de la neuroborréliose • Blanc RevNeurol 2009 ; Blanc Med Mal Infect 2007 ; Hansen Brain 1992 ; Oschmann J Neurol 1998 • Méningite aiguë (souvent étiquetée « virale ») • Méningo-radiculite aiguë • Radiculite (sciatique, névralgie faciale ou cervicobrachiale) • Encéphalite, myélite • Troubles psychiatriques • Polynévrite • Vascularite cérébrale, AVC • Pseudo-tumeurs, pseudo-lymphome du SNC • Syndrome simulant la sclérose en plaques • Névrite optique • Troubles du sommeil

22. Atteintes cardiaques du Lyme en pédiatrie • Costello Pediatrics 2009 • 207 enfants dans le Massassuchetts • 16% avec cardite • Asymptomatique • Bloc du 1er degré • Myocardite fulminante • Blocs du 2ème ou 3ème degré • Insuffisance myocardique

23. Manifestations oculaires du Lyme • Mora Int J Med Sc 2009 • Uvéite • Inflammation des annexes de l’oeil • Névrites optiques • Occlusion de la veine centrale de la rétine • Troubles de l’accomodation • Conjunctivite, kératite • Episclérite, sclérite • Rétinite, choriorétinite

24. Aspects cliniques de la maladie de Lyme • Peut tout simuler • La « Grande simulatrice » comme l’était la syphilis

26. Sérologie de la maladie de Lyme • Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 • ELISA : sonicat de la souche historique B31 de Borreliaburgdorferi • Recommandations : test en 2 étapes • Première étape : ELISA • Si positif, confirmation par Western blot (IgM et IgG) • Interdiction officielle de faire le Western blot si ELISA négatif ! • Contesté dans plusieurs pays (USA, Allemagne, etc…)

27. Sérologie pour la phase primaire de maladie de Lyme • Wormser N Engl J Med 2006 ; Wormser Clin Vaccine Immunol 2008 ; Lieber M’bomeyo Presse Med 2003 ; Assous Med Mal Infect 2007 • Sérologie positive dans seulement 20 à 50% des cas • Séroconversion inconstante Diagnostic : clinique à ce stade +++ Enquête auprès de MG en Alsace en 2003 : 50% pensaient qu’une sérologie positive était nécessaire pour traiter !

28. Rapport du Haut Conseil de la Santé Publique sur la prévention de la maladie de Lyme • Excellent ! En ligne sur le site du HCSP, mais … • Aucune promotion officielle vers les médecins, les pharmaciens, le grand public, les salles d’attente, les chasseurs, les professions exposées, les touristes, campeurs, randonneurs, scouts, etc… • Absence de signalement des zones à risque (panneaux à l’orée des forêts, etc…) • A quoi bon pour une maladie rare, facilement diagnostiquée, dont le traitement est très simple et efficace !

29. Sérologie ELISA : sensibilité variable selon le test • Marangoni J Med Microbiol 2005 3 tests ELISA du commerce différents Sensibilité pour les mêmes sérums : 36,8% à 70,5% ! • De Marteno Med Mal Infect 2007 Comparaison de 14 kits ELISA pour le diagnostic de neuroborréliose Sensibilité varie de 20,9 à 97,7% ! • Ang Eur J Microbiol Infect Dis 2011 Comparaison de 8 tests ELISA et de 5 Western blots Sensibilité des IgM et/ou IgG varie de 34 à 59% !

30. Tests diagnostiques de la maladie de Lyme • Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 La précision des tests est impossible à mesurer par absence d’une référence pour étalonner Clinique non fiable Culture ou PCR peu sensible selon les tissus analysés

31. Sensibilité des ELISA : mesurée chez des donneurs de sang en bonne santé !!! (dans chaque région) Europeanconcerted action on Lymeborreliosis (EUCALB) • Dans une zone géographique : les labos doivent tester au moins100 témoins parmi des donneurs de sang • La valeur seuil du test est choisie pour éviter d’avoir plus de 5% de donneurs de sang séropositifs pour le Lyme • Conséquence : pour le même patient avec les mêmes symptômes : la sérologie peut être positive à Paris ou Lille, mais négative à Strasbourg ou Limoges !

32. Cas confirmés de maladie Lyme à sérologie négative • Plein la littérature depuis 30 ans ! • Y compris dans les journaux médicaux majeurs

33. Immuns complexes en cause dans certains cas de fausse négativité de la sérologie • Rapporté depuis plus de 20 ans dans le N Engl J Med • Brunner Clin Vaccine Immunol 2006 • Séquestration des anticorps dans les immuns complexes • Anticorps libres à une concentration inférieure au seuil de détection par le test sérologique

34. Differentes espèces de Borrelia • Rudenko FEMS MicrobiolLetter 2009 ; BouattourArchInst Pasteur Tunis 2004 ; Lopes de Carvalho Clin Rheumatol 2008 • Borreliaburgdorferisensu lato • Borreliaburgdorferisensu stricto (USA, Europe, Afrique du Nord) • Borreliaafzelii(Europe, Asie) • Borreliagarinii (plusieurs sérotypes) (Europe, Asie, Afrique du Nord) • Borreliavalaisiana • Borrelialusitaniae(Portugal, Italie, Afrique du Nord) : vascularite • Borreliaspielmanii(Pays Bas, Allemagne, Hongrie, Slovénie) • Borreliabisettii(Slovénie, Tchéquie, Amérique du Nord) • Borreliaandersonii • Borreliacaliforniensis • Borreliajaponica • Borreliasinica • Borreliatanukii • Borreliaturdi • Borreliacarolinensis Sérologie : souvent pas de réactions croisées : Faux négatifs Tests du commerce : isolat B31 (1982)

35. Neuro-borréliose de Lyme • Blanc Neurology 2007 • Sécrétion intrathécale d’anticorps (IAI) necessaire pour confirmer lediagnostic en Europe, pas aux USA ! • Sensibilité de la sécrétion intrathécale : 55 à 80% • Absence de gold standard : propose des critères pragmatiques • Diagnostic nécessite 4 critères : • Pas d’antécédent de neuroborréliose • ELISA positif dans le LCR • Sécrétion intrathécale d’anticorps positive • Réponse favorable à un traitement antibiotique d’épreuve +++ • Pas d’autre diagnostic

36. Neuro-borréliose de Lyme chez l’enfant Bennet Infection 2008 (Suède) • Sécérétionintrathécale d’anticorps anti-Borrelia : 71% des enfants (proportion encore plus faible aux USA qu’en Europe) • Sérologie positive dans le sang : 23% des enfants !

37. Sérologie, PCR, culture • Assous Med Mal Infect 2007 ; Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 ; Remy Med Mal Infect 2007 • Sensibilité : Sérologie PCR Culture • Erythemamigrans 20 à 50% Peau 50 à 64% 50 à 88% • Formes précoces 70 à 90% Sang 10 à 18% • Neuroborréliose 42 à 90% LCR 5 à 38% 10 à 30% • Arthrites 60 à 100% Liq. syn. 37 à 97% • Acrodermatite chronique atrophiante 33 à 86% 60 à 90% 20 à 60%

38. Co-infections après piqûres de tique Wormser N Engl J Med 2006 • Lyme précoce aux USA : • 2 à 12% des patients : Anaplasmose granulocytaire • 2 à 40% des patients : Babésiose

39. Maladie Lyme-like au Brésil • Maganvoni et al. • Signes et symptômes identiques • Bactérie spiralée au microscope à fond noir (culture impossible) • Non identifiée à ce jour (non Borrelia) • Sérologie Lyme toujours négative

40. Prévention des maladies à tiques • Inspection systématique après exposition éventuelle • Ablation rapide des tiques sans application de produit préalable • Désinfection locale par antiseptique

41. PIQURE DE TIQUE: antibiotiques? Recommandations (conférence de consensus 2006) Habituellement non, sauf grossesse, IDP, enfant de moins de 8 ans Amoxicilline x 7 jours Doxycycline 200 mg 1 fois

42. Traitement de la maladie de LYME • Phase primaire • Durée : 14 à 21 jours • Amoxicilline : 3 g/j ou doxycycline 200 mg/j (ou Céfuroxime-axétil, azithromycine) • Traiter sans faire de sérologie +++

43. Traitement des phases tardives • Durée : 3 à 4 semaines voire 3 mois selon l’atteinte (arthrites chroniques) • Amoxicilline, doxycycline • Ceftriaxone 2 g/j IV/IM • Pénicilline G IV : 18 à 24 M UI / j • Réactions d’exacerbation des symptômes (Jarish – Herxheimer)

44. Que faire quand les symptômes persistent ou rechutent après antibiotique ? Recommandations américaines ( IDSA) et françaises (EUCALB): Refaire 4 semaines de traitement avec une autre classe d’antibiotique et considérer une éventuelle co-infection

45. Polémiques (1) • « Maladie psychosomatique des temps modernes inventée par internet » Importance de rechercher des anomalies objectives (Troubles cognitifs, IRM, potentiels évoqués, lymphopénie, PL) • « Le Lyme guérit très vite sans rechute puisque la bactérie est sensible aux antibiotiques » Persistance des Borrelia démontrée chez l’animal et chez l’homme, même après plusieurs semaines d’antibiothérapie • Rôle des co-infections ? Babesia, Bartonella,, Ehrlichia, Mycoplasma, Chamydophila, Coxiella, Toxoplasma, Rickettsia, Tularémie, etc… non évaluable de façon fiable en routine

46. Polémiques (2) • Evaluation des antibiothérapies prolongées dans les formes chroniques : difficile • Etudes ouvertes : bons résultats mais pas d’impact sur les décideurs car absence de randomisation • Etudes randomisées : • Si un critère de jugement précis : significatif versus placebo (mais effet transitoire) • Si analyse globale (ex. échelle de qualité de vie) : pas de résultat significatif car trop vague (ne distingue pas les catégories de signes et symptômes) • Exacerbations sous traitement parfois retardées, fluctuantes et/ou prolongées : interprétées comme des échecs.

47. Polémiques (3) • Rôle des co-infections dans certains échecs • Tous les patients ne réagissent pas de la même façon aux différents antibiotiques ou anti-infectieux • Fréquence des échecs partiels et des rechutes Rôle du terrain génétique Influence du stress et du psychosomatique

48. Polémiques (4) • Intérêt de l’hydroxychloroquine (Plaquénil*) : - antiparasitaire (Babesia), - fragilise les bactéries dans le phagolysosome, - action inhibitrice directe sur Borrelia • Efficacité du métronidazole (Flagyl*) et du tinidazole (Fasigyne*) sur les formes kystiques de Borrelia • Intérêt des autres anti-infectieux - anti-parasitaires : flubendazole (Fluvermal*), albendazole (Zentel*), méfloquine (Lariam*), artémisine, atovaquone (Wellvone*, Malarone*), ivermectine (Stromectol*), etc… - antifungiques : fluconazole (Triflucan*), griséofulvine (Griséfuline*) • Intérêt de la phytothérapie

49. Polémiques (5) • Tous ces traitements sont « à la carte » donc non évalués • Risque juridique encouru car les prescripteurs • Loi Bertrand : interdiction de prescrire hors AMM • Problème de la surconsommation d’antibiotiques • La multi-résistance ou l’ultra-résistance et bientôt la toto-résistance de certaines bactéries aux antibiotiques : problème de Santé publique majeur à l’échelle nationale et mondiale • Pénurie de nouveaux antibiotiques • Risque de compromettre la plus grande partie de la médecine, des soins intensifs ou de la chirurgie modernes