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PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES

PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA. Antoni Benabarre Programa de Trastorns Bipolars Institut Clínic de Neurociències Hospital Clínic de Barcelona.

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PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES

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  1. PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZATHOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA Antoni Benabarre Programa de Trastorns Bipolars Institut Clínic de Neurociències Hospital Clínic de Barcelona

  2. Terapéutica Genética Neuropsicología Farmacología Psicoeducación Ensayos clínicos Estudios abiertos Terapia grupo Terapia familiar Programa de Trastornos Bipolares ASISTENCIA, DOCENCIA, INVESTIGACIÓN, GESTIÓN Clínica Neurobiología Subtipos Suicidio Comorbilidad Comorbidity Neuromoduladores Neuroimagen

  3. Trastorno Bipolar • Incidencia del 1.5% al 2% de la población adulta • 4ª causa de discapacidad neuropsiquiátrica en todo el mundo • Clínica y genéticamente heterogénea • La mayoría de pacientes inicialmente mal diagnosticados • Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con Trastorno Bipolar no tratados llevan a cabo el suicidio Pini S et al. Eur Neuropsychopharmacol. In press. Glick ID. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:27-33. World Health Organization. 2001. NIMH. Bipolar Disorder Research. 2000. American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. 2000.

  4. Trastorno Bipolar: una enfermedad crónica • El riesgo de recurrencia en 5 años se aproxima al 73% a pesar de la farmacoterapia convencional • Los deficits en las funciones psicosociales persisten durante años después de un episodio inicial • El 59% de los pacientes muestran alteraciones funcionales 4.5 años después de la hospitalización • Una mala función psicosocial predice un menor tiempo de recurrencia Gitlin MJ et al. Am J Psychiatry. 1995;152:1635-1640. Coryell W et al. Am J Psychiatry. 1993;150:720-727. Goldberg JF et al. Am J Psychiatry. 1995;152:379-384. Bauwens F et al. Depress Anxiety. 1998;8:50-57.

  5. 10 causas principales de años vividos con discapacidad (AVD) — Mundialmente, año 2000Estimado— Personas de 15 a 44 años Condiciones neuropsiquiátricas resaltadas. World Health Organization, 2001.

  6. Circuitos cerebrales de la regulación del estado de ánimo MDm MDm Mediodorsal Nucleus of the Thalamus MidlineThalamus OMPFC Orbital/Medial Pre-Frontal Cortex OMPFC MV Medullary VelumPB Parabrachial NucleusPAG Periaqueductal Gray Brain StemPAGPBMV Ca Acc Nucleus AccumbensCa CaudateP PutamenVP Ventral Pallidum Striatum Acc P VP Hippocampus CE M CA1 CA1 FieldCA3 CA3 FieldDG Dentate GyrusPaS ParasubiculumPrS PresubiculumS Subiculum PAC AB Accessory Basal NucleusB Basal NucleusL Lateral NucleusCE Central Amygdaloid NucleusM Medial Amygdaloid NucleusPAC Periamygadaloid Nucleus Hippocampus CA3 PrS PaS Amygdala DG CA1 S Amygdala Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800.

  7. Anomalías estructurales: Resonancia Magnética Benabarre et al, Psychother Psychosom, 2002; 71: 180-189.

  8. Volumen de la amígdala por Resonancia Magnética Volumen de Amígdala Izquierda 4.0 P=.04 3.5 3.0 2.5 Volumen de Amígdala IzquierdaCorregido 2.0 1.5 1.0 0.5 Controles Bipolares Brambilla P, et al. Biol Psychiatry. 2001;49(8):540.

  9. Lesiones Hiperintensas en Resonancia Magnética (T2) Altshuler LL, et al. Am J Psychiatry. 1995;152(8):1139-1144.Dupont RM, et al. Biol Psychiatry. 1995;38(7):482-486.

  10. SPECT de perfusión con TC99mHMPAO en la depresión Bipolar Benabarre et al, J Psychiatry Res (Neuroimag) 2004 Dec 30;132(3):285-289.

  11. Activación cerebral en la depresión Drevets WC. Biol Psychiatry. 2000;48(8):813-829.

  12. RESULTADOSCohortes del estudio y evaluaciones realizadas

  13. Pte. en fase depresiva • Hipoperfusión • frontal ant I • cíngulo post I • cerebelo I • Hiperperfusión • - cerebelo D • Asimetría • - Cerebelo • - Cíngulo post I • Diferencias entre • ambos hemicerebelos • respecto a sujetos • control. Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

  14. Pte. en fase hipomaniaca Asimetría - Cíngulo ant Diferencias entre ambos hemicerebelos respecto a sujetos control. Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

  15. Pte. en fase maniaca • Hipoperfusión: • cíngulo ant I • cíngulo post I • Hiperperfusión: • - Temp Ant D • Cíngulo post D • Asimetría: • cíngulo ant • estriado • Alt. perfusión del • Cuerpo estriado Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

  16. Paciente en fase eutímica Sin alteraciones significativas en lasregiones de interés Benabarre et al., Aust NZ J Psychiatry 2005;39:227-34

  17. TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES: presente y futuro

  18. El tratamiento de la manía aguda y de mantenimiento

  19. PREMISAS BÁSICAS • La edad del paciente. • Los potenciales efectos de una eventual recaída. • La conciencia de enfermedad. • La gravedad del episodio previo. • Los potenciales efectos adversos.

  20. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio • Constituye la principal arma para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad. • Se ha demostrado muy eficaz para el tratamiento de la manía, y útil en la prevención y tratamiento de la depresión. • Importante en la prevención del suicidio.

  21. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio • Finalidad de la determinación de los niveles plasmáticos de litio: reducir los riesgos de toxicidad, asegurarnos estar en dosis terapéuticas y comprobar el cumplimiento. • Las cifras de mortalidad de los pacientes no cumplidores son muy superiores a las de los cumplidores.

  22. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio • Efectos adversos del litio: • Temblor. • Síndrome polidipsia-poliuria. • Posibilidad de hipotiroidismo subclinico y otras alteraciones tiroideas. • Aumento de peso. • Toxicidad renal. • Riesgo teratogénico.

  23. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El carbonato de litio • El tratamiento con litio, controlando la litemia es seguro y eficaz. • Situaciones de riesgo para la intoxicación: • DIETA SIN SAL. • Sudoración muy importante. • Uso de diuréticos (como antihipertensivos). Se debe preferir por los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II.

  24. UNIDADES DE PLENUR VENDIDAS (1970-2000) Millares de unidades

  25. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: El valproato • Cada vez hay más evidencias de la eficacia de este fármaco. Sobre todo en formas clínicas mixtas, con ciclación rápida o con comorbilidad con el abuso de sustancias. • También se determinan sus niveles plasmáticos. • Efectos adversos: somnolencia, nauseas, vómitos, molestias intestinales, temblores, alteraciones enzimas hepáticos, trombocitopénia, adelgazamiento de los cabellos.

  26. Litio vs. Valproato vs. Placebo en la Manía aguda Placebo Divalproato Litio 28 26 24 22 20 18 16 Puntuación * * * * Basal 5 10 15 21 Días *p<0.05 vs placebo Bowden et al, 1994

  27. Respuesta terapéutica en función del número de episodios previos Placebo (n=63) Litio (n=29) Divalproato (n=62) 10 8 6 4 2 0 Mejoría en síntomas maníacos de la SADS 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Número de episodios previos Swann AC et al. Am J Psychiatry 1999;156:1264–6

  28. Valproato Litio Placebo TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO CON VALPROATO, LITIO O PLACEBO (1 AÑO) % 39 40 35 33 30 24 25 23 22 20 18 17 15 10 10 6 5 0 Depresión Manía Depresión o manía Bowden et al, Arch Gen Psychiatry 2000

  29. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO: La carbamacepina • Existen estudios que avalan su efectividad en el mantenimiento del trastorno bipolar. • Muy buena experiencia con la combinación del carbonato de litio y la carbamacepina. • También se determinan sus niveles plasmáticos. • Efectos adversos: leucopenia, somnolencia, diplopia, temblor, aumento de peso, alteración de los enzimas hepáticos, hiponatrémia, Sd. Stevens-Johnson,

  30. 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 6 6 12 12 18 18 24 24 30 30 0 0 Respuesta Diferencial al litio y la carbamacepina Classical Nonclassical BP I, no mood-incongruent delusions/comorbidity BP II, BP NOS, mood-incongruent delusions, comorbidity Carbamazepine Lithium Lithium Patients Remaining Well (%) Carbamazepine n=104 n=67 P<0.006 P<0.08 Months Months BP I=bipolar I disorder; BP II=bipolar II disorder; BP NOS=bipolar disorder not otherwise specified. Greil et al. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:455-460.

  31. NUEVOS EUTIMIZANTES • ANTIEPILEPTICOS • Lamotrigina • Gabapentina • Topiramato • Tiagabina • Oxcarbacepina • Levetiracetam • Pregabalina • Retigabina

  32. H2N COOH CH2 CH2 H2N CH2 COOH GABAPENTINA Ácido g-aminobutírico (GABA) Gabapentina • Aminoácido • Estructuralmente relacionado con el GABA

  33. Gabapentina vs. placebo añadidos a litio en la manía Puntuaciones en la YMRS Semanas Pande et al, 1999

  34. Gabapentina como tratamiento coadyuvante en T. Bipolar resistente p<0.05 LOCF * • Dosis media: 1310 mg/d • Vieta et al, Eur Psychiatry 2000

  35. Gabapentina en bipolares con mala respuesta a otros estabilizadores Porcentaje de pacientes 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ansiedad Irritabilidad Sueño Estabilidad Sociabilidad Concentración Mejor Igual Peor Vieta et al, Eur Psychiatry 2000

  36. Gabapentin in the prophylactic add-on treatment of bipolar disorder One-year, double-blind, randomized, placebo-controlled trial P=0,004 Improvement in CGI-BP-M for BD Vieta et al, J Clin Psychiatry, 2006 N=13 N=12

  37. TOPIRAMATO CH2OSO2NH2 sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-b-D-fructopiranosa

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