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Estudio de Fase III de monoterapia con tocilizumab

Estudio de Fase III de monoterapia con tocilizumab. El estudio SATORI: S tudy of A ctive controlled TO cilizumab monotherapy for R heumatoid arthritis patients I nadequately treated with MTX. SATORI: Población de pacientes.

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Estudio de Fase III de monoterapia con tocilizumab

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Presentation Transcript

  1. Estudio de Fase III de monoterapia con tocilizumab

  2. El estudio SATORI: Study of Active controlled TOcilizumab monotherapy for Rheumatoid arthritis patients Inadequately treated with MTX

  3. SATORI: Población de pacientes Estudio de Fase III, a doble ciego, controlado con placebo Tocilizumab (TCZ) versus metotrexato (MTX), ambos en monoterapia Pacientes con artritis reumatoidea (AR) activa con respuesta previa inadecuada al MTX Se permitieron corticoides en dosis bajas y estables ( 10 mg/día) y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  4. SATORI: Objetivos del estudio Evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con tocilizumab versus monoterapia con MTX, para la reducción de signos y síntomas de AR Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24 Criterios de valoración secundaria: Respuestas ACR50 y ACR70 Cambios en DAS28, proporción de remisiones DAS28 y criterios de respuesta EULAR Seguridad Eventos adversos Evaluaciones de laboratorio Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  5. SATORI: diseño del estudio (1) 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas más placebo u 8 mg/semana de MTX más placebo durante un período de 24 semanas. De 127 pacientes reclutados, 125 pacientes recibieron ≥1 dosis la medicación del estudio Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  6. Última observación Infusión SATORI: diseño el estudio (2) • Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 en la semana 24 Selección Aleatorización Período de tratamiento Fase abierta TCZ 8 mg/kg + placebo Placebo + MTX 0 4 8 12 16 20 24 Semana Criterio de valoración principal Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  7. SATORI: criterio de inclusión clave • AR diagnosticada de acuerdo a los criterios ACR 1987 • Duración de la enfermedad 6 meses • Tratados con 8 mg/semana de MTX durante al menos 8 semanas • AR activa definida como: • 6 articulaciones sensibles (TJC) y 6 articulaciones inflamadas (SJC) (conteo de 28 articulaciones en cada caso) • Tasa de eritrosedimentación (TES) 30 mm/h y proteína C-reactiva (PCR) 1 mg/dl Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  8. SATORI: Características demográficas y clínicas iniciales (población ITT) Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. ITT=intención de tratamiento

  9. SATORI: distribución de pacientes 127 pacientes enrolados Monoterapia con Tocilizumab 8 mg/kg 61 Monoterapia con MTX 8 mg/semana 66 2 notratados 31 abandonaron: – EAs 3 – Falta de eficacia 20 – Requer. pacientes 3 – Violación del protocolo 4 – Otros 1 7 abandonos: – EAs 2 – Falta de eficacia 1 – Violación del protocolo 2 – Otros 2 33 (50%) completaron el estudio 54 (89%) completaron el estudio Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  10. SATORI: Tasa de ACR20 significativamente más alta con tocilizumab(población ITT) MTX TCZ 8 mg/kg 100 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 80 P<0,001 60 Pacientes (%) P<0,001 40 20 0 4 8 12 16 20 24 LOCF Tiempo (semanas) LOCF=proyección de la última observación Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  11. ACR20 ACR50 ACR70 SATORI: Mejoría significativa en todos los puntajes ACR con tocilizumab (población ITT) p<0,001 100 MTX TCZ 8 mg/kg 80,3% 80 p<0,001 60 49,2% p<0,001 Pacientes (%) 40 29,5% 25% 20 10,9% 6,3% 0 Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  12. SATORI: Mejorías consistentes en los criterios de respuesta DAS28 y EULAR con TCZ (ITT) *LOCF; **DAS28<2,6 Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  13. SATORI: La monoterapia con Tocilizumab mejora significativamente los signos y síntomas de AR Mejoría significativa en los puntajes ACR20, ACR50 y ACR70 con el tratamiento con tocilizumab durante 24 semanas Respuestas DAS28 también mejoraron significativamente: >40% de los pacientes lograron remisión (DAS28<2,6) La mayoría de pacientes tratados con tocilizumab lograron un resultado bueno o moderado, de acuerdo a los criterios de respuesta EULAR Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  14. SATORI: Eventos adversos (EAs) con una incidencia >5% (población de seguridad) IVRS= infección de vía respiratoria superior Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  15. SATORI: Anomalías de laboratorio con una incidencia >5% (población de seguridad) Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  16. 100 TCZ 8 mg/kg MTX 80 mg/dL 60 0 4 8 12 16 20 24 40 20 SATORI: Aumento de lípidos con tocilizumab (población de seguridad) TC HDL-c 250 200 mg/dL 150 100 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) CT= colesterol total; HDL-c= colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  17. TCZ 8 mg/kg MTX 3.0 2.5 Índice aterogénico 2.0 1.5 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) SATORI: El índice aterogénico no aumentó con tocilizumab (población de seguridad) Índice aterogénico = (CT – HDL-c)/HDL-c CT= colesterol total; HDL-c= colesterol asociado a lipoproteína de alta densidad Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  18. TCZ 8 mg/kg MTX SATORI: Elevaciones transitorias en los niveles de ALT con tocilizumab (población de seguridad) Hepatograma (ALT) 30 25 Niveles de ALT (IU/L) 20 15 10 0 4 8 12 16 20 24 LOCF Tiempo (semanas) ALT=alanina aminotransferasa; LOCF=última medición proyectada Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  19. SATORI: La terapia con tocilizumab fue generalmente bien tolerada Incidencia similar de EAGs (4,7–6,6%) en los grupos de TCZ y MTX No se observó tuberculosis A pesar de los incrementos en el CT y el HDL-c en el grupo de TCZ, el índice aterogénico no cambió Elevación transitoria de ALT, que se normalizó al final del tratamiento Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  20. SATORI: Conclusiones • El tratamiento en monoterapia con tocilizumab durante 24 semanas mejoró significativamente los signos y síntomas de AR con enfermedad activa • Tocilizumab es generalmente bien tolerado • Tocilizumab puede ser un tratamiento efectivo para pacientes con AR que tienen una respuesta inadecuada a MTX Nishimoto N, et al.Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

  21. El estudio SAMURAI: Study of Active controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor

  22. SAMURAI: Población de pacientes Un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, a ciegas para el evaluador de radiografías Monoterapia con tocilizumab (TCZ) vs. monoterapia con drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) convencionales Pacientes con artritis reumatoidea (AR) activa con respuesta previa inadecuada a ≥1 DMAR o inmunosupresores Duración de la enfermedad <5 años Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  23. SAMURAI: objetivos del estudio • Capacidad de la monoterapia con tocilizumab, versus la monoterapia convencional con DMAR, para prevenir el daño articular progresivo • Criterio de valoración principal Cambios desde el inicio hasta la semana 52 en el puntaje total de Sharp (TSS) • Criterios de valoración secundaria • ACR20, ACR50 y ACR70 • DAS28 • Seguridad Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  24. SAMURAI: diseño del estudio (1) 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas o terapia convencional con DMAR durante un período de 52 semanas. De 306 pacientes aleatorizados al tratamiento, 302 recibieron ≥1 dosis de la medicación en estudio DMARs incluidos: Metotrexato (MTX), salazosulfapiridina, bucilamina, mizoribina y D-penicilamina Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  25. Última observación Infusión SAMURAI: diseño del estudio (2) • Estudio a ciegas para el evaluador de radiografías Selección Randomización Período de tratamiento Fase abierta TCZ 8 mg/kg DMARs convencionales 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semana Criterio de valoración primario Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  26. SAMURAI: principales criterios de inclusión • AR diagnosticada de acuerdo a los criterios ACR 1987 • Duración de la enfermedad 6 meses y <5 años • Edad >20 años • Inadecuada respuesta a 1 DMAR/inmunosupresor • AR activa definida como: • 6 articulaciones sensibles (TJC) y 6 articulaciones inflamadas (SJC) (recuento de 28 articulaciones en cada caso) • Tasa de eritrosedimentación (TES) 30 mm/h y proteína C-reactiva (PCR) 2 mg/dl Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  27. SAMURAI: Datos demográficos iniciales (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  28. SAMURAI: características iniciales de la enfermedad (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  29. SAMURAI: distribución de pacientes 306 pacientes enrolados DMARs 148 Tocilizumab 158 3 no tratados 1 no tratado 131 (88%) completaron 14 abandonaron 134 (85%) completaron 23 abandonaron Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  30. 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tiempo (semanas) SAMURAI: Puntajes ACR significativamente más altos con tocilizumab (población ITT) 100 ACR20 80 Tocilizumab8 mg/kg ACR50 60 Pacientes (%) ACR70 40 ACR20 DMARs 20 ACR50 ACR70 ITT=intención de tratamiento Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  31. TCZ 8 mg/kg DMARs 0 4 8 12 24 36 48 52 SAMURAI: Mejoría significativa en DAS28 con tocilizumab (población ITT) 8 6 Puntaje DAS28 4 2 0 0 4 8 12 24 36 48 52 Tiempo/semanas Weeks Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  32. SAMURAI: Efecto positivo de tocilizumab sobre otras medidas de eficacia clínica (ITT) *Definido como DAS28 <2,6; **cuestionario de salud modificado Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  33. –10 –20 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 SAMURAI: Mejoría significativa en TSS con tocilizumab (población ITT) 70 DMARs 8 mg/kg de TCZ 60 50 40 30 Cambio en el TSS desde el inicio 20 10 0 Probabilidad acumulativa TSS=Puntaje Total de Sharp Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  34. 6,1% 3,2% 2,9% P<0,001 P<0,05 P<0,01 Puntaje Total Sharp Puntaje de erosión Estrechamiento del espacio articular SAMURAI: Mejoría significativa en los resultados radiográficos con tocilizumab (ITT) DMARs 7 TCZ 8 mg/kg 6 5 4 Media de cambios desde el inicio 3 2,3% 1,5% 2 0,9% 1 0 Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  35. SAMURAI: la monoterapia con Tocilizumab proporciona beneficios radiográficos en pacientes con AR Mejoría significativa en TSS, puntaje de erosión y mediciones de estrechamiento del espacio articular a la semana 52 Las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 mejoraron también significativamente: >59% de los pacientes lograron remisión (DAS28 <2,6) Los beneficios clínicos y radiográficos se traducen en mejor función física y mayor la calidad de vida Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  36. SAMURAI: Eventos adversos (EAs) con una incidencia >5% (población de seguridad)

  37. SAMURAI: Eventos adversos graves (EAGs) (población de seguridad) IVRS=Infección vía respiratoria superior Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  38. SAMURAI: La terapia con tocilizumab fue generalmetne bien tolerada Incidencia similar de EAGs (13–18%) en los grupos de TCZ y DMARs No se observaron casos de tuberculosis No hubo complicaciones cardiovasculares asociadas con anomalías lipídicas Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  39. SAMURAI: Conclusiones • Los signos y síntomas de AR mejoraron significativamente con tocilizumab • Tocilizumab fue superior a los DMARs convencionales en la inhibición de la progresión radiográfica • Tocilizumab fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al observado en estudios de Fase II • Estos datos respaldan el uso de tocilizumab para el tratamiento de la AR Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

  40. ACR EAs ALT Índice aterogénico PCR DAS28 Remisión DAS28 DMAR Respondedor inadecuado a DMAR Eficacia Erosión TES Criterios de respuesta EULAR Daño articular Estrechamiento del espacio articular MHAQ Monoterapia MTX Respondedor inadecuado a MTX LDL-c AINEs Radiológico Estudio aleatorizado, controlado EAGs Seguridad SAMURAI SATORI Signos y síntomas SJC TC TJC Puntaje Total Sharp Tocilizumab Rayos X Palabras claves

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