Az idült vesebetegség progressziójának csökkentése, szövődményeinek kezelése

1. Az idült vesebetegség progressziójának csökkentése, szövődményeinek kezelése Dr. Schneider Károly főorvos Petz Aladár Megyei Kórház Immunnephrológiai és Hypertonia Osztály B. BRAUN AVITUM 11. sz. Dialízisközpont,Győr

2. Az idült vesebetegségprogressziójának csökkentése, szövődményeinekkezelése Schneider Károly dr. Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Immunnephrológia-Hypertonia Osztály B.BRAUN 11. sz Dialízisközpont Győr

3. Idült vesebetegség okai • Diabetes mellitus (40%) • 1.tip.DM 30-40%- ban alakul ki DNP • 2.tip.DM 10-17%- ban alakul ki DNP • Hypertensio + ischaemia (27%) • Glomerulonephritisek (akut vagy krónikus) (13%) • Postrenalis (ureter obstrukció, vesico-ureteralis reflux, vesekőbetegség, ismétlődő pyelonephritis…) (6%) • Hereditaer vesebetegségek (elsősorban polycystás vese) (4%) • Renovascularis (kétoldali a. renalis szűkület) • Chr. tubulointerstitialis nephritis • Egyéb: akut veseelégtelenség KVE, nephrectomia, trauma, amyloidosis, myeloma

4. CKD szövődmények, társbetegségek Hypertonia (90-95%) Coronaria és szívbetegség (50-90%) Diab.mell. (20-30%) Hyperlipidaemia Anaemia Hyperuricaemia Mozgásszervi betegségek / Ca-P csontanyagcserezavar Szemészeti szövődmények Endocrin zavarok Infectiok Malnutríció Gyomor-bélrendszer betegségei CKD progresszió rizikófaktorai: GFR Proteinuria Hypertonia Diabetes Hyperlipidaemia (?) Anaemia Hyperuricaemia Oxidativ stressz Metabolicus acidosis Ca-P Csontanyagcserezavar Gyulladás dohányzás .............. Idült vesebetegség progressziójának rizikó faktorai kísérő- és társbetegségei, szövődményei

5. A vesebetegség progresszióját okozó tényezők PU RR aldosteron ET-1 AG II Renin húgysav Fehérje diéta Oxidáció Só diéta GFR Diabetes lipidek kontrasztanyag NSAID dohányzás D vitamin hiány

6. Krónikus veseelégtelenség pathogenezise Glomerularis károsodás Kezdeti inzultus Sejtfunkció változás Proteinuria Intraglom. nyomás  • csökkent perfúzió • RAAS aktiváció  art. eff. vasoconstrictio Interstitialis fibrosis Kompenzáló hyperperfúzió/hypertrophia Intraglom. nyomás  Tubulus sejt hypoxia Tubularis dysfunctio Glomerulosclerosis Tubulus károsodás nephron szám csökkenés

7. Hypertonia incidenciája és a vesefunktio romlása Natalia Ridao et al., NDT ( 2001) 16 Suppl

8. A kezeletlen hypertonia és a vesebetegség progressziójának egyenes összefüggése 113 116 119 110 107 104 101 98 95 MAP (Hgmm) 0 -2 r = 0,69; p < 0,05 -4 -6 ΔGFR (ml/min/év) Kezeletlen HTN -8 -10 -12 130/80 140/90 -14 Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.

9. Krónikus veseelégtelenség és balkamra hypertrophia összefüggése Balkamra hypertrophia 50-80 % Szisztoles diszfunkció 15 % Diasztoles diszfunkcó 15 % Balkamra dilatáció 20-30 % CKD progresszió Levin et al. Amer J Am Kidney Dis 1996;34: 125-134.

10. 2-es típusú diabetes Funkcionális változások* Strukturális változások† Vérnyomás-emelkedés Microalbuminuria Proteinuria Szérum kreatinin- szint emelkedés Végstádiumú vesebetegség Kardiovaszkuláris halálozás A diabetes kezdete 2 5 15 10 20 A diabeteses nephropathia természetes lefolyása 2-es típusú diabetesben évek * Vese mérete , GFR  † GBM vastagodás , mesangialis expanzió , mikrovaszkuláris változások +/-

11. Proteinuria súlyossága vérnyomásfüggően fokozza a vesebetegség relativ rizikóját • Proteinuria < 1g/nap • Proteinuria > 1 g/nap Relatív rizikó Systolés vérnyomás (Hgmm) Jafar TH et al: Ann Intern Med, 139: 244-252; 2003.

12. A GFR tartománytól függetlenül a fehérje ürítés súlyosbodása növeli a vesebetegség progressziójának kockázatát Ninomiya et al, J Am Soc Nephrol 20: 1813–1821,

13. Dohányzás növeli a vesebetegség kialakulásának rizikóját (CLUE vizsgálat) Nic+ Nic- Haroun MK et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2934-2941.

14. RAS Atherosclerosis Vazokonstrikció Érfali hypertrophia Endothel diszfunkció Balkamra hypertrophia Interstitialis fibrosis Remodeling Fokozott oxidativ stressz Endothelialis diszfunkció GFR↓ Proteinuria ↑ Aldoszteron↑ Glomerulosclerosis Fibrinogen ↑ PAI-1↑ Stroke Hypertonia Szívelégtelenség Myocardialis inf. Veseelégtelenség

15. Aldoszteron vesekárosító hatása Rafiq ík. Et al., J Pharmacol Sci 115, 1 – 7 (2011) 15

16. Húgysav kiváltotta káros hatások RAAS aktiváció vasoconstrictio Endoth.dysf Si. proliferatio Mesang. prolif Interst. fibrosis Podocyta károsodás Adapted from Johnson; Hypertension. 2003;41:1183-1190

17. Hyperuricaemia megnöveli a macroalbuminuria incidenciáját Hovind et al; DIABETES, VOL. 58, JULY 2009

18. Endothelin-A receptor aktiváció okozta vesekárosodás Mann J. et al.; J Am Soc Nephrol 21: 527-535, 2010

19. A lipidek okozta vesekárosodás mechanizmusa Proteinuria Agarwal R., Mayo Clin Proc. 2007;82(11):1381-1

20. Ox-LDL dózisfüggően fokozza a podocyta apoptózist, valamint az albumin diffusiot (Human podocyta sejttenyészeten végzett kísérlet) of podocyta of albumin • ox-LDL dózisfüggően fokozza a sejtek apoptozisát, nativ LDL mellett nincs fokozódás • Albuminnal inkubálva dózisfüggően fokozódik ox-LDL hatására az albumin diffusiója • – funkció károsodás Bussolati B, J Am Soc Nephrol 16: 1936–1947, 2005

21. A vesebetegség progressziójának csökkentésére irányuló kezelés • szoros és adekvát vérnyomáskontroll - RAAS blokád ( ACE, ARB, DRI, aldo-A) (vesefunkció kontrollja!) - Ca-antagonista ( NDCCB, DCCB + ACE) • szoros és adekvát vércukorkontroll ( metformin <60 alatt NE!, Glurenorm, DPP4 gátlók, sz.sz inzulin) • Statin • Hyperuricaemia kezelése • Erythropoetin, anaemia korrekciója • Aktív D vitamin • Oki kezelés: • immunsuppressiv kezelés, • a. renalis tágítás, stent behelyezés • postrenalis okok megszüntetése • Progresszió lassítása: • Sószegény diéta (4-5 gr/die) • dohányzás elhagyása • Kellő hidráltság • fehérje szegény diéta (0,6-0,8 gr/tskg) (0,4 gr/tskg + Ketosav)

22. Fehérje megszorítás szerepe a vesebetegség progresszió lassításában N= 585 GFR 25-55 ml/min/1.73 m² fehérjebevitel: NP: 1,3 g/ttkg/nap LP: 0,58 g/ttkg/nap Decline in GFR from baseline (ml/min) MDRD study

23. Szigorú fehérje megszorítás + ketodiéta-al elért renoprotectio -0.392 ± 0.068 ml/min/monthb -0.250 ± 0.072 ml/min/montha -0.533 ± 0.074 ml/min/monthb Teschan et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease: a re-analysis of the MDRD feasibility study. Clin Nephrol, 50, 273-283

24. A vesebetegség progressziójának csökkentésére irányuló kezelés • szoros és adekvát vérnyomáskontroll - RAAS blokád ( ACE, ARB, DRI, aldo-A) (vesefunkció kontrollja!) - Ca-antagonista ( NDCCB, DCCB + ACE) • szoros és adekvát vércukorkontroll ( metformin <60 alatt NE!, Glurenorm, DPP4 gátlók, sz.sz inzulin) • Statin • Hyperuricaemia kezelése • Erythropoetin, anaemia korrekciója • Aktív D vitamin • Oki kezelés: • immunsuppressiv kezelés, • a. renalis tágítás, stent behelyezés • postrenalis okok megszüntetése • Progresszió lassítása: • Sószegény diéta (4-5 gr/die) • dohányzás elhagyása • Kellő hidráltság • fehérje szegény diéta (0,6-0,8 gr/tskg) (0,4 gr/tskg + Ketosav)

25. IDDM-ben ACE alapú kezelés bizonyított proteinuria csökkentő hatása ACE Placebo - 2 éves ACE gátló vc. placebo kezelés mellett elért 53.6% (37.4% - 65.6%) albumin extretios rata csökkenés The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group, Ann Intern Med. 2001;134:370-379.

26. ACE-gátló csökkenti a proteinuria macroalbuminuriába progressziójának rizikóját ACE Placebo Átlagos odds ratio 0.38 (0.25 to 0.57; P , 0.001) The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group, Ann Intern Med. 2001;134:370-379.

27. ACE-gátló javítja a nomoalbuminuria elérésének esélyét Placebo ACE odds ratio, 3.07 [ 2.15 to 4.44]; P , 0.001). The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group, Ann Intern Med. 2001;134:370-379.

28. ARB-k vesevégpontokra vagy PU-ra kifejtett hatása

29. 34% RR↓ 38% RR↓ RAAS blokád tartós proteinuria csökkentő hatása 49 diab. nephropatia vizsgálat metaanalízise Kunz R., Ann Intern Med. 2008;148:30-48.

30. A kettős RAAS blokád kifejezettebb PU csökkentő hatékonysága a monoterápiával szemben 25 %-os RR↓ 18 %-os RR↓ Kunz R., Ann Intern Med. 2008;148:30-48.

31. Az intenzív vérnyomáskontroll NIIDM-ben csökkenti a nephropathia kialakulásának kockázatát és progresszióját standard BP control (140 mm Hg) Intensive BP control (135 mm Hg) - 17 %-os újkeletű microalbuminuria kialakulás rizikó csökkenés - 27%-os nephropathia progresszió rizikó csökkenés Az intensiv kezelés 2,6x-ra növelte a súlyos mellékhatások kockázatát - 17X hypotensio rizikó - 10x hyperkalaemia rizikó növekedés Bangalore S. et al., Circulation. 2011;123:2799-2810

32. Sóterhelés okozta MR aktiváció hatása a vérnyomásra és a proteinuriára Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

33. Sóterhelésének okozta MR aktiváció szelektív gátlásával kivédhető a proteinuria növekedés és kreatinin szint emelkedés • MR gátlás – eplerenone-al (MR antagonista) • RR csökkentés – hydralazin (direkt asodilatator) • Antioxidans – tempol (superoxid dismutasemimeticum) Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

34. Különböző korú prepubertas patkányok sóterhelésének hatása a glomerulus, tubulointerstitium és vasculatura szerkezetére Kawarazaki H. et al. NDT (2010) 1 of 11

35. A vesebetegség progressziójának csökkentésére irányuló kezelés • szoros és adekvát vérnyomáskontroll - RAAS blokád ( ACE, ARB, DRI, aldo-A) (vesefunkció kontrollja!) - Ca-antagonista ( NDCCB, DCCB + ACE) • szoros és adekvát vércukorkontroll ( metformin <60 alatt NE!, Glurenorm, DPP4 gátlók, sz.sz inzulin) • Statin • Hyperuricaemia kezelése • Erythropoetin, anaemia korrekciója • Aktív D vitamin • Oki kezelés: • immunsuppressiv kezelés, • a. renalis tágítás, stent behelyezés • postrenalis okok megszüntetése • Progresszió lassítása: • Sószegény diéta (4-5 gr/die) • dohányzás elhagyása • Kellő hidráltság • fehérje szegény diéta (0,6-0,8 gr/tskg) (0,4 gr/tskg + Ketosav)

36. Csökkentik az öcho, LDL, TG, emelik a HDL-t intra-renalis atherosclerosis gátlás lipidek mesangialis accumulatiójának csökkentése Mesangialis scavanger receptorok down-regulatioja Gyulladásos, migratiot indukáló cytokinek, növekedési faktorok mennyiségének csökkentése - Csökkent gyulladás Monocyta/macrophag glomerularis migratiojanak csökkentése Habos sejt kialakulásának csökkentése Mesangialis sejt proliferatio gátlás Extracellularis matrix szaporulat és fibrosis csökkentése lipidek okozta direkt renalis sejt toxicus károsodás gátlás eNOS aktivitás  – endoth.dysfunk.  Podocyta károsodás csökkentése – csökkenti a proteinuriat A statinok direkt és indirekt (pleiotrop) hatása A statinok csökkentik a vesebetegség progresszióját Ozsoy RC, Clin Nephrol 2005; 63: 245–249 Kidn. Int. Adv. online publication, 4 June 2008 Moorhead JF, Lancet 1982; 2: 1309–1311 Abrass CK, Am J Nephrol 2004; 24: 46–53

37. mevastatin pravastatin simvastatin of podocyta of albumin Statinok dózisfüggően kivédik az ox-LDL okozta apoptozist és albumin diffusio fokozását (Human podocyta sejttenyészeten végzett kísérlet) • Statinok kivédik az ox-LDL indukálta podocyta károsodást a Phosphatidylinositol 3- Kinase (PI3K)/AKT - jelátvitel aktiválása révén • Statinok a podocyta károsodás kivédése révén antiproteinurias hatással bírnak Bussolati B, J Am Soc Nephrol 16: 1936–1947, 2005

38. (GFR<60 ml/min) (GFR>60 ml/min) Az atorvastatin renoprotectiv hatása dózis és vesefunkció függő (TNT study ) Shepherd J., Clin J Am Soc Nephrol 2: 1131–1139, 2007

39. ☝ Atorva 15 %↓, Rosuva Ø ☝ Atorva 20 %↓, Rosuva Ø Statinok különbözősége proteinuria csökkentésben AGARWAL R, Mayo Clin Proc. 2007;82(11):1381-1390

40. SHARP: Vese kimenetel Event Eze/simv Placebo Risk ratio & 95% CI (n=3117) (n=3130) Main renal outcome End-stage renal disease (ESRD) 1057 (33.9%) 1084 (34.6%) 0.97 (0.89-1.05) Tertiary renal outcomes ESRD or death 1477 (47.4%) 1513 (48.3%) 0.97 (0.90-1.04) ESRD or 2 x creatinine 1190 (38.2%) 1257 (40.2%) 0.94 (0.86-1.01) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv better Placebo better Diabetes mellitus 23% Nem-dializált betegek (n=6247) eGFR (ml/min/1.73m2) 27 (13) Albuminuria 80%

41. Allopurinol kezelés lassítja a vesebetegség progresszióját 113 Pts eGFR<60 ml/min Eredmények: Allopurinol kortol, nemtől, diabetesetől, CRP-től, RAAS blokádtól függetlenül javította a GFR-t, csökkentette az albuminuriat Goicoechea M, Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Aug;5(8):1388-93

42. Erythropoesis stimuláló ágens hatásai Rossert et al; Kidney International, Vol. 68, Supplement 99 (2005), pp. S76–S81

43. Bizonyítékok az EPO kezelés residualis veseműködésre kifejtett előnyös hatásáról • Prospectiv vizsgálatok: • 83 beteg (43 EPO kezelt / 40 kontroll) 48 hetes vizsgálata • GFR csökkenés 3x lassúbb az EPO kezelt csoportban • (-0,13±0,35ml/min/hó vs. -0,39 ±0,65ml/min/hó ) • 73 beteg (42 EPO kezelt / 31 kontroll) 36 hetes vizsgálata • Kreatinin duplázódás szign. kisebb az EPO csoportban • (52% vs 90% Pts) • Dialísis indítási igény kisebb az EPO csoportban • (33% vs. 64% Pts) • 88 nem diabeseses CVE beteg korai (Hb:9 g/l felett) vs. késői (Hb:9 g/l alatt) indítású EPO kezelése • Végpont: Kreatinin duplázódás, ESRD kialakulása, halál • Korai EPO indítás szignifikáns előnye (13 vs. 22 Pts) • Következtetés: Korai EPO kezelés lassítja a veseelégtelenség progresszióját Roth D. at al.; Am J Kidney Dis 24:777–784, 1994 Kuriyama S.at al.; Nephron 77:176–185, 1997 Gouva C.at al.; Kidney Int 66:753–760, 2004

44. D vitamin kezelés nephroprotectiv hatása 281 diab.nephropathias beteg • Feltételezett renalis hatásmechanizmus: • - haemodynamikai hatás • - renin transciptio gátlás • - antifibroticus hatás • antiproliferativ hatás • TGF ß gátlás • antiinflammatoricus hatás • DVR aktiváció  Nephrin upregulatio • csökkent NFκB activitás - Szignifikáns albuminuria csökkenés - Szisztolés vérnyomáscsökkenéssel szinkron szignifikáns eGFR csökkenés Zeeuw D. et al., Lancet 2010; 376: 1543–51

45. Egyéb: Endothelin antagonista Antioxidans Károsító hatások kerülése Diureticumot csak hyperhydratio esetén (intravascularis volumendepletio a GFR-t ronthatja) Kontrasztanyag (kellő hidráltság, ACC) Nephrotoxicus antibioticumok Aminoglycosid, vancomycin… (indikáció, megfelelő dózis, gyakoriság, elimináció útja) NSAID A vesebetegség progressziójának csökkentésére irányuló kezelés

46. Avosentan (Endothelin antagonista) hatására csökkenő albuminuria (diab NP) Mann, J Am Soc Nephrol 21: 527–535, 2010.

47. Avosentan (Endothelin antagonista) nem befolyásolta a vesebetegség progresszióját T2DM-ban N=1392, T2DM 25-50 mg/d vs placebo sekreat 2x, ESRD, halál Mann, J Am Soc Nephrol 21: 527–535, 2010.

48. ACE gátló mellé adott Avosentan additív nephroprotectiv hatása Uninephrectomisalt patkány kísérlet

49. Az pro-oxidans/anti-oxidans és pro-inflammatoricus/anti-inflammatoricus szabályozás Bardoxolon methyl Nrf-2 aktivátor anti-oxidans Nrf-2 (NF-E2-related factor 2): anti-inflammatoricus szabályozó detoxificatios

50. Week Bardoxolon methyl (antioxidans) hatására javult veseműködés(CKD - T2DM) 227 NIDDM Pts Induló GFR: 20-47 ml/min/1,73 m2 Mh: Mg↓, GI, izomspazmus, transaminase↑ Pergola; N Engl J Med 2011;365:327-36.