Mark William Lopes

1. Mark William Lopes Epilepsia: uma abordagem clínica e científica.

2. Epilepsia • Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população; • Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas; • O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada; • Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.

3. Epilepsia Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral. A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio-econômica. Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA

4. Causas Insulto precipitante inicial

5. Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido: Crise epiléptica prolongada associada ou não a febre. Insulto neurológico (ex. traumatismo crânio-encefálico, meningite). Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis.

6. Epilepsia 20 a 30% não obtém controle satisfatório. 70 a 80% dos casos intratáveis farmacologicamante estão associados a epilepsia do lobo temporal. A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população.

7. Epilepsia Classificação das Crises Epilépticas Crises Parciais Simples (sem amnésia temporária) Complexa (com amnésia temporária) Crises Generalizadas Convulsivas (tônicas, clônicas e tônico-clônicas) Não convulsivas(do tipo ausência e mioclônicas) Status epilepticus(estado de mal epiléptico) Convulsões generalizadas seguindo-se umas às outras, sem recuperação da consciência (pelo menos 30 min)

8. Classificação 1- CRISES PARCIAIS – mantém a consciência • Simples – sem amnésia temporária B) Complexas – com amnésia temporária

9. Crises parciais simples

10. Crises parciais complexas

11. Classificação • 2- GENERALIZADAS – perda de consciência Tônica-clônica / Tônica Atônica Ausência Mioclônica

12. Não convulsivas AUSÊNCIA Convulsivas Crises generalizadas

13. Crises generalizadas Convulsivas

14. Estado de Mal Epiléptico Definição:crise suficientemente prolongada ou repetitiva para causar uma condição fixa e duradoura

15. Estado de Mal Epiléptico

16. Estado de Mal Epiléptico Um a dois minutos Mas quanto dura uma crise convulsiva? Intervalos de 30 min, segundo dados epidemiológicos mostram maior mortalidade Mas a partir de quando teremos um dano neuronal? Outros autores advogam 20 min para definição de Status epilepticus Crises com atividade tônico-clônica maior que 5 min devem ser tratadas com SE.

17. Epilepsia – pontos a serem considerados • Epilepsia e risco de morte; • Epilepsia e escola; • Epilepsia e esportes; • Epilepsia e adolescência; • Epilepsia e trânsito; • Epilepsia e trabalho.

18. Tratamento • Objetivo do tratamento – não recorrência de crises convulsivas; • Adesão ao tratamento; • Fármacos de primeira geração; • Fármacos de segunda geração; • Utilização de medicamentos genéricos e similares.

19. Mecanismo de Ação das Drogas Antiepilépticas • Aumento da atividade sináptica inibitória; • Diminuição da atividade sináptica excitatória; • Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica.

20. Epilepsia – tratamento das crises epilépticas • 1 droga: controla 60 a 65% dos casos • 2 drogas: 15% de controle • 3 drogas: mais 5% dos casos • 4 outros tratamentos 80% dos casos

22. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • FENITOÍNA • Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio; • Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga; • Principais indicações – Todos exceto crises de ausência; • Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade.

23. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • CARBAMAZEPINA • Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio; • Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga; • Principais indicações – Todos exceto crises de ausência, particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na neuralgia do trigêmeo; • Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, sedação, visão turva, retenção de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência hepática (rara).

24. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • VALPROATO • Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio; • Efeitos sobre a descarga – Desconhecido; • Principais indicações – A maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência; • Principais efeitos indesejáveis – Em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso, malformações fetais.

25. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • ETOSSUXIMIDA • Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T; • Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de “pontas e ondas” talâmica 3/s; • Principais indicações – Nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas; • Principais efeitos indesejáveis – Náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia.

26. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • FENOBARBITAL • Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?; • Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga; • Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência; • Principais efeitos indesejáveis – Sedação e depressão.

27. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clobazam, diazepam • Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA; • Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação; • Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. Para controle do estado de mal epiléptico; • Principais efeitos indesejáveis – Sedação e síndrome de abstinência.

28. Estado de Mal Epiléptico Benzodiazepínicos Sua ação é rápida e fugaz, portanto exige uma droga de ação longa para evitar recorrência Diazepan (Valium): pode interromper o status rapidamente, mas não deve ser usado isoladamente Porque? Tratar as crises repetidas com doses repetidas, sem abordar a causa desencadeante e sem adminstração de drogas de longa duração Grande erro na prática médica

29. Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos • PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível), DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES. • AGENTES MAIS RECENTES – • Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina, topiramato.

30. Epilepsia - tratamento • Quando suspender a medicação ? • -Após 2 ou mais anos de tratamento; - Recidiva 20 a 40% dos casos; • Risco para recidiva: -exame neurológico anormal, deficiência mental; -Número de crises antes do tratamento; -Anormalidade do EEG.

31. Epilepsia – cirurgia

32. Epilepsia – outros tratamentos - Estimulação vagal

33. Justificativa Epilepsia As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo.

34. Modelos animais para o estudo das epilepsias A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia. Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.

35. Modelo da Pilocarpina A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos. Crises espontâneas recorrentes Status epilepticus Normalização comportamental Pilo 300 mg/kg I.P Agudo Latente Crônico 1-3 dias 4-44 dias 45-180 dias

36. Bases neuroquímicas da epilepsia • Déficit na quantidade de GABA - (mediador químico inibitório); • Excesso na quantidade de Glutamato - mediador químico excitatório); • Alteração no balanço (GABA x Glutamato).

37. Neurotransmissão Glutamatérgica O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD).

39. AMPA receptor Entre os alvos em que é bem evidente o papel da sinalização intracelular na modificação sináptica está o receptor glutamatérgico AMPA. P-S818 LTP/ PKC PKC /

40. Ser818 Ser818 Ser818 G R1 R2 R1 R1 R2 R2 Ser831 Ser831 Ser831 G Ser845 Ser845 Ser845 P G P PKC, CaMKII e O GNase PKA e O GNase LTD LTP P G G P PP1 e OGT Internalização Sinapse

41. MAPKs

42. PI3K/AKT A K T A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como FOXO e ativação de NFκB.

43. Tratamento com Pilocarpina Análise das estruturas nos diferentes períodos Pilo 300 mg/kg I.P Agudo Latente Latente Crônico 1-3-12 h 12 dias 45 dias 5 dias Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise. PN45

44. Preparação da amostra AEBSF Aprotinina Bestatina E64 EDTA Leupeptina PMSF NaF Na3VO4 Homogenato do tecido Centrifugação SDS Sobrenadante +

45. Eletroforese e Western Blotting Montagem para eletrotransferência SDS-PAGE (Gel 7,5-15%) - esponja papel filtro gel nitrocelulose papel filtro + esponja MW 120kDa 120kDa Imunodetecção 84kDa 84kDa 52kDa 52kDa Filme 36kDa 36kDa Quimiluminescência 30kDa 30kDa Peroxidase Substrato 22kDa 22kDa Anticorpo Secundário Membrana de nitrocelulose corada com Ponceau Proteína Alvo Anticorpo Primário Nitrocelulose