Antonio Carlos Lopes aclopes.dmed@epm.br http://www.epm.br/medicina/climed

1. UNIFESP Antonio Carlos Lopesaclopes.dmed@epm.brhttp://www.epm.br/medicina/climed Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Disciplina de Clínica Médica

3. Disfunção ventricular esquerda 1. Ativação neuro-humoral • Sistema nervoso simpático • Sistema renina - angiotensina • Arginina vasopressina • Fator natriurético atrial 2. Alterações locais • Maior liberação da endotelina • Maior liberação da prostaglandina • Menor atividade do fator relaxante derivado do endotélio - óxido nítrico • Maior produção local de angiotensina II

4. O que os Estudos Multicêntricos nos ensinaram • Somente conceitos hemodinâmicos não explicam a fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca. • A terapêutica deve ser inicada o mais precocemente possível e objetivar o bloqueio eficiente da resposta neuro-hormonal (Norepinefrina e Angiotensina II). • Quanto maior a atividade neuro-hormonal, mais eficiente é a resposta terapêutica, comprovando ser a Insuficiência Cardíaca uma endocrinopatia. • A resposta neuro-hormonal como mecanismo adaptativo da Insuficiência Cardíaca, o é apenas no início da doença, sendo depois deletéria.

5. Vias de sinalização - crescimento e fenótipo do miócito

6. Alterações celulares e moleculares na ICC • Estímulo mecânico • Peptídeo de crescimento • Hormônios • Neurotransmissores Alterações moleculares e celulares Proteínas contráteis e reguladoras Excitação-contração Vias de sinalização Alterações estruturais e funcionais de miócito e filamentos Remodelagem

7. Apoptose B A A. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo condensado homogênio apoptótico (flexa) e normal (cabeça de flexa). Propidium iodine (x 1.500) B. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo condensado homogênio (flexa) e normal (cabeça de flexa). Deoxyuridine triphosphate (x 1.500) Olivetti G et col., N Eng J Med 1997

8. Alterações celulares e moleculares na ICC Implicações clínicas • Evolução da doença • Deteção precoce de pacientes assintomáticos • Estabelecer o prognóstico • Terapêutica molecular • Bloqueadores de receptores de citocinas • Bloqueadores de receptores de fatores de crescimento • Terapêutica gênica “ Estado molecular do miocárdio”

9. Ação dos glicosídeos digitálicos na ICC Aumenta a contratilidade cardíaca Restabelece a função dos barorreceptores Inibe a reabsorção de sódio no túbulo renal Reduz a liberação de renina pelo rim secundá- ria às ações simpatolítica e tubular renal

10. Placebo p<0,06 Digoxina DIG - Digitalis Investigation Group 18 14 12 10 8 6 4 2 Mortalidade por piora da ICC, % FE £ 0,45 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Meses Placebo 3403 3239 3105 2976 2868 2758 2652 2551 2205 1881 1506 1168 734 339Digoxina 3397 3269 3144 3019 2882 2759 2644 2531 2184 1840 1475 1156 737 335 Digitalis Investigation Group, N Engl J Med, 1997

11. Observações no uso clínico dos digitálicos Uso de doses fixas de digoxina dependendo da idade e função renal do paciente Se a idade for menor que 70 anos e a Cr plasmática normal: 0,25 mg de digoxina uma vez ao dia Se a idade for maior que 70 anos ou a Cr plasmática elevada: 0,125 mg de digoxina uma vez ao dia Se a idade for maior que 70 anos e a Cr plasmática elevada: 0,125 mg de digoxina dia sim dia não

12. Situações com melhor resposta aos digitálicos Disfunção sistólica do VE Miocardiopatia dilatada Alterações hemodinâmicas em repouso Terceiro ruído cardíaco

13. Transporte de água e eletrólitos no nefron Túbulo contorcido distal Na+ H+ Córtex H+ K+ HCO3 Espironolactone Trianterene Amiloride Na+ H2O Acetazolamida H2O Glomérulo Cl- Na+ Na+ Cl- Tiazida Metalazona Túbulo contorcido proximal Na+ Cl- Furosemide Ácido etacrínico Bumetanide Na+ H2O Medula externa Duto coletor Medula interna H2O Alça de Henle ­ Transporte ativo ­ Transporte passivo

14. Diuréticos usados no tratamento de pacientes com ICC Furosemida Metolazona Bumetanida Ácido etacrínico Indapamida Hidroclortiazida Clortalidona Espironolactona Trianterene Amilorida

15. Características farmacológicas dos diuréticos Tiazídicos de alça Excreção máxima da fração de sódio 5% - 10% 20% - 25% Clearence renal de água livre diminuição aumento Redução do índice de filtração glomerular < 25 - 30 mL/min 5 mL/min Efeito no fluxo sangüíneo renal sem efeito aumenta Liberação de prostaglandinas não sim Efeito vasodilatador sistêmico não sim

16. Diuréticos - Conduta no paciente refratário Aumentar a dose do diurético Passar a administração oral para endovenosa Acrescentar um segundo/terceiro diurético Acrescentar dopamina e dobutamina Iniciar hemofiltração com ou sem diálise, ou diálise peritoneal

17. Arritmias ventriculares induzidas por diuréticos Diuréticos Angiotensina II Catecolaminas Depleção K+ / Mg++ Digitálicos Drogas anti-arrítmicas Exacerbação das arritmias ventriculares

18. Randomized Aldactone Evaluation Study - RALES 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,00 Espironolactona Probabilidade de sobrevida Placebo 30% Meses 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Pacientes de risco, n Placebo 841 775 723 678 628 592 565 483 379 280 179 92 36 Spironolactone 822 766 739 698 669 639 608 526 419 316 193 122 43 NEJM, 1999

19. CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,1 NYHA IV Placebo Probabiidade de morte cumulativa Enalapril p=0,003 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Meses Placebo: 126 102 78 53 59 53 47 42 34 30 24 18 17 Enalapril: 127 111 95 88 82 79 73 64 59 49 42 31 26 CONSENSUS Trial Study Group, N Eng J Med, 1987

20. Probabilidade de piora da ICC no PROVED e RADIANCE trials 0,40 0,30 0,20 0,10 Placebo/diurético (n=46) p<0,037 Placebo/diurético e I-ECA (n=93) Probabilidade de falha do tratamento Digoxin/diurético (n=42) p<0.001 Digoxin/diurético e I-ECA (n=85) 30 60 90 Dias

21. Vantagens da inibição da enzima conversora de angiotensina na ICC Melhora sustentada dos parâmetros hemodinâmicos Diminui a atividade neuro-hormonal endógena Melhora a sintomatologia Diminui a necessidade de diuréticos Diminui a necessidade de suplementação de potássio Corrige a hiponatremia Reduz a frequência e a complexidade das arritmias ventriculares Prolonga a sobrevida

22. Fatores não preditivos da resposta a longo prazo aos inibidores da ECA na ICC • Idade • Sexo • Causa da Insuficiência cardíaca • Gravidade da Insuficiência cardíaca • Fração de ejeção ventricular esquerda • Débito cardíaco e pressão pulmonar média • Respossta hemodinâmica inicial à droga • Atividade plasmática de renina

23. Inibidores da enzima conversora de angiotensinaMenor probabilidade de resposta ao tratamento • Balanço de sódio positivo atenua a resposta aos inibidores da ECA • Pacientes com edema periférico e pressão atrial direita média >12mmHg • Insuficiência renal • Creatinina plasmática > 3,0mg/dL

24. Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA) - Efeitos adversos • Efeitos colaterais dependentes do sódio • Hipotensão • Insuficiência renal funcional • Retensão de potássio • Efeitos comuns a todos inibidores da ECA • Tosse • Edema angioneurótico • Efeitos dos inibidores ECA contendo sulfidril • Prurido

25. Enzima conversora de angiotensina (ECA) - Risco de complicações relativo à hiperatividade do sistema renina-angiotensina • Todos os fatores de risco são indicadores de pacientes com ativação marcada do sistema renina-angiotensina • Depleção de sódio • Tratamento com alta dose de diurético • Hiponatremia • Sintomatologia avançada • Classe I 0% - 10% • Classe II 5% - 20% • Classe III 15%-30% • Classe IV 30% - 50%

26. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)Tratamento de efeitos adversos • Efeitos colaterais relativos ao sódio • Redução da dose do diurético • Redução da dose do inibidor da ECA • Efeitos comuns a todos os inibidores da ECA • Uso descontínuo do inibidor da ECA • Efeitos característicos de alguns inibidores da ECA • Mudança para um agente não sulfídrico

27. Randomized trial of Losartan vs. Captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluatiaon of Losartan in the elderly study, ELITE) 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,0 46% Probabilidade de sobrevida p=0,035 NYHA: I- II FE < 40% Losartan 50mg/dia (n=3520 Captopril 150mg/dia (n=370) 0 100 200 300 400 (48 semanas) Follow-up, dias Pitt B et col., Lancet 1997

28. MDC - Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial Objetivos: Avaliar o efeito do Metoprolol vs. placebo sobre a mortalidade e necessidade de transplante cardíaco. Avaliar o efeito do Metoprolol sobre a função cardíaca, capacidade de exercício, qualidade de vida e readmissão hospitalar. Follow-up: 12 - 18 meses Pacientes: 383 (189 placebo e 194 metoprolol) 16-75 anos, FE<0,40 Esquema terapêutico: 100-150 mg/dia (média 108 mg/dia) (Esquema convencional) Resultado: Risco de a transplante reduziu 34% (p=0,058) no grupo Metoprlol Aumento da FE no 6º e 12° mês Capacidade de exercício aumenta nos 2 grupos no 6º mês mas apenas no Metoprolol no 12º mês Classe funcional NYHA - melhora no grupo Metoprolol

29. Linha de base Metoprolol Tratamento prolongado Efeito dinâmico do Metoprolol na Insuficiência cardíaca ¨ NS * PDFVE, mmHg Frequência cardíaca, bpm * p<0,01 ¨ p<0,001 ¨ ¨ * ¨ Índice cardíaco, L/min/m2 Pressão sistólica, mmHg Hjalmarson A et col., Basic Science and Clinical Aspects. New York Marcel Dekker 1993

30. Metoprolol na ICC por miocardiopatia dilatada Nome Sexo NYHA Cardiomegalia FE PA FC T.S.A 63 III 3+ 32% 120x80 100 P.L.G. 66 III 3+ 35% 120x80 98 S.S. 56 II/III 2/3+ 30% 140x80 95 L.C. 68 II/III 2/3+ 33% 120x80 105 T.S.A 63 II/III 3+ 41% 110x70 85 P.L.G. 67 II/III 3+ 43% 100x60 87 S.S. 56 II/III 2/3+ 41% 110x60 85 L.C. 68 II 2+ 42% 120X80 86 Seguimento: 2 meses a 1 ano Lopes AC 1997

31. Receptores b-adrenérgicos e função ventricular esquerda p<0,05 Linha de base Terapia p<0,05 FEVE, % Metoprolol Placebo Carvedilol Placebo Gilbert EM et col., Am J Cardiol 1993

32. Efeitos hemodinâmicos e clínicos do Metoprolol na Insuficiência cardíaca * Placebo Metoprolol * p<0,05 * * Melhora, % Consumo máximo de oxigênio Fração de ejeção ventricular esquerda NYHA classe funcional Engelmeier RS et col., Circulation 1985

33. Beta Bloqueadores na ICC • 1. Regula atividade dos b receptores • Importante durante o exercício • não explica a melhora da função ventricular esquerda em repouso, pois não há aumento da FC. • a densidade dos b receptores aumenta rapidamente com Metoprolol e a função ventricular aumenta somente após 1 mês • 2. Melhora o metabolismo miocárdico • 3. Inibe ação do SRA • 4. Inibe a liberação da endotelina e citoquinas • 5. Melhora o transporte de cálcio no miócito • 6. Altera a síntese protéica e a função mitocondrial e do retículo sarcoplasmático

34. Análise de risco de eventos cardiovasculares nos grupos placebo e Carvedilol Carvedilol Placebo 0 20 40 60 80 100 Tempo, dias Krum H et col., A H A 1995

35. Bloqueadores b-adrenérgicos - Condições para resposta à terapêutica • Miocardiopatia dilatada idiopática • Frequência cardíaca elevada pré-tratamento • Norepinefrina plasmática elevada pré-tratamento • Fração de ejeção ventricular esquerda acentuadamente diminuída

36. GESICA - Improved Survival with Amiodarone in Heart Failure trial 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Mortalidade total n=516 Dose: 300mg/dia Complic.: 6,1% Eficácia da Amiodarona em pacientes com miocardiopatia (curvas Kaplan-Meier) p=0,016% 28% 0 90 180 270 360 450 540 630 720 % -sobrevida Amiodarona n=256 Controle =260 Dias Morte súbita 1 0,95 0,9 0,85 0,8 075 0,7 0,65 Mortalidade por ICC FC > 90 bpm mortalidade 38,4% FC < 90 bmp mortalidade 62,4% p=0,016 log: rank test p=0,016 log: rank test 2 anos 0 180 360 540 0 180 360 540 720 Doval HC et col., Lancet 1994

37. EMIAT - European Myocardial Infarct Amiodarone Trial investigators Estimativa de mortes por arritmia e reanimação cardíaca por grupo e FE 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 FE =0,31-0,40 Probabilidade de sobrevida FE £ 0,30 p=0,05 log-rank test Amiodarona n=743 Placebo n=643 Kaplan-Meier 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Meses Meses Julian DG et col., para European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators, Lancet 1997

38. Isquêmico Sangramento Otimização do INR na fibrilação arterial 60 40 20 0 Taxa do evento 100 pessoas /dia <2,0 2-2,9 3-3,9 4-4,9 ³ 5,0 Variação do INR N Engl J Med 1995

39. R.B. feminino, 72 anos - Eletrocardiograma - ICC por Fibrilação Atrial Lopes AC, 1997

40. Lopes AC, 1997 R.B. feminino, 72 anos

41. AP AS ARS VP VS VRS Registro Holter - Cardioversor - Desfibrilador Implantável J.S. masculino, 55 anos Miocardiopatia Isquêmica + ICC Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM

42. Insuficiência Cardíaca Congestiva Marcapasso com dupla câmara B.P.S. masculino, 43 anos Miocardiopatia dilatada + ICC Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM

43. Tratamento farmacológico da ICC IV b-Bloqueadores Hidralazina e Nitratos Nitratos Digoxina Inibidores da ECA - Bloq. dos recep. AT1 Diuréticos combinados Diuréticos Espironolactona NYHA I Assintomático FE<35-40% I I Sintomas Leves I I I Sintomas Médios a graves I V Sintomas Refratários

44. Medidas gerais no tratamento da ICC • Tratamento das doenças associadas • Controle do peso dos pacientes obesos • Suspensão do tabagismo • Tratamento da hipertensão arterial associada, isquemia miocárdica e arritimia cardíaca • Correção da anemia e de doenças metabólicas • Restrição moderada do sal • Estímulo ao exerício leve a moderado • Considerar o uso de agentes anticoagulantes/ antiagregadores plaquetários