O USO DO ÓXIDO NÍTRICO

1. Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/ Hospital Materno Infantil de Brasília (SES/DF) HOSPITAL REGIONAL DA ASA SULAPRESENTAÇÃO: MARÍLIA LOPES B. EVANGELISTACOORDENAÇÃO: DR° MARÍLIA AIRESwww.paulomargotto.com.brBrasília, 6 de março de 2014 José Roberto de Mortes Ramos;Carlos Alberto Bhering; Natalie Del-Vechio Lages Costa PRO-RN, Ciclo 7, Módulo 2, pg 9, 2010 O USO DO ÓXIDO NÍTRICO

2. INTRODUÇÃO • Em 1980, Furchgott e Zawadzki demonstraram que o relaxamento da aorta de coelhos em resposta à acetilcolina era dependente da presença de células endoteliais intactas. Se o endotélio fosse removido, o vaso ainda contrairia em resposta à noradrenalina e relaxaria diante de agentes vasodilatadores, mas não relaxaria em resposta à acetilcolina. • Os autores demonstraram que o relaxamento vascular dependente da acetilcolina era mediado pela liberação de um fator humoral, descrito como fator de relaxamento derivado do endotélio. Posteriormente, foi demonstrado que a liberação endotelial de óxido nítrico (NO) era responsável pela atividade biológica do fator de relaxamento derivado do endotélio, estimulando intensa pesquisa sobre os efeitos biológicos do gás.

3. INTRODUÇÃO • O NO se caracteriza por ser altamente solúvel, sendo capaz de regular diversas funções no tônus vasomotor, no papel de neurotransmissores e na adesão de células inflamatórias dos vasos. • As características físicas do NO, seu papel na evolução dos sistemas orgânicos, sua distribuição universal e sua participação em funções biológicas fundamentais fizeram com que a comunidade científica procurasse conhecer melhor a bioquímica, a fisiologia, a neurociência e a imunologia do gás. Tal foi o interesse despertado pelos primeiros estudos, que a revista Science premiou o NO com o título "molécula do ano", em 1992.

5. FISIOPATOLOGIA • O NOi é produzido pelas células endoteliais dos vasos sanguíneos e logo se difunde para o músculo liso adjacente, possuindo a propriedade de dilatar a circulação pulmonar e sistêmica. • Ao chegar à circulação, o NOi liga hemoglobina e é rapidamente inativado com a formação da meta-hemoglobina. • O NOi possui importante função de otimizar o equilíbrio entre ventilação e perfusão. O NOi atua preferencialmente nos vasos sanguíneos que perfundem os alvéolos mais bem ventilados.

6. INDICAÇÕES DE USO • Hipoxia por falência respiratória: Síndrome de aspiração meconial, doença da m, sepse, hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido em RN e hipoplasia pulmonar; • Hérnia diafragmática congênita (HDC); • DBP grave; • Prematuros com hipoxia devido à falência respiratória, na prevenção de evolução da displasia broncopumonar;

7. DOSE PRECONIZADA • A concentração inicial de NOi atualmente recomendada é de 20 ppm e deve ser diminuída assim que possível até 5ppm . Doses maiores não são mais efetivas e estão associadas com maior incidência de metahemoglobinemia e formação de dióxido de nitrogênio. • O desmame do NOi deve iniciar logo que o paciente mantiver níveis adequados e estáveis de PaO2. • Retirada do óxido nítrico inalatório: Uma vez utilizado, o NOi deve ser diminuído gradualmente (redução de 5 ppm/hora até 5 ppm) e retirado após 1 ppm/4 horas. Com isso, tenta-se evitar o fenômeno de vasoconstrição rebote, que pode estar relacionado à diminuição da produção endógena de óxido nítrico.

8. Estratégias para utilização • Para utilizar o NOi, devem ser observadas as seguintes estratégias: • Iniciar quando índice de oxigenação (IO), medido em aferições consecutivas a intervalo de 20 min, for maior que 20; • Iniciar com 20ppm e, assim que possível, diminuir para 10 e para 5 • Manter 5ppm até que a FIO2 chegue à 70% • Descontinue gradativamente o NOi até retirar (1ppm a cada 6h) IO=MAPxFIo2x100/PaO2 Fluxo de Noi=Noi desejado x fluxo respirador/Noi do cilindro- Noi desejado X 1000

9. TOXICIDADE • O oxido nítrico pode reagir com O2 para formar NO2 e com superóxido, para formar o peroxinitrito ambos responsáveis pela toxicidade pulmonar do gás; • Aumento da metahemoglobinemia; • Diminuição da atividade da glutationa peroxidase podendo também aumentar o risco de lesão oxidativa no parênquima pulmonar, com consequente interferência na produção do surfactante endógeno e suas proteínas; • Inibição da agregação e adesão plaquetária;

10. ÓXIDO NÍTRICO NA HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE (HPP) DO RECÉM-NASCIDO • A HPP é uma complicação cardiorrespiratória grave e algumas vezes letal que ocorre na transição da vida fetal para neonatal. • A incidência de HPP varia de 0,43 a 6,8 por mil nascidos vivos; • Circulação fetal é caracterizada essencialmente pela existência de uma resistência vascular sistêmica (RVS) baixa e por uma resistência vascular pulmonar (RVP) elevada e pela presença de comunicação e shunts. • Após o nascimento, ocorre uma queda progressiva da RVP estimulada entre outros fatores, pelo aumento da pressão parcial de O2 na circulação do RN logo após o nascimento e por um aumento de vasodilatores humorais, como NO, prostaciclina,prostaglandina D2e bradicinina, dentro da circulação pulmonar promovendo a vasodilatação vascular pulmonar e aumento do fluxo sanguíneo pulmonar.

11. ÓXIDO NÍTRICO NA HPP • O óxido nítrico pode ser benéfico no tratamento de uma variedade de doenças pulmonares não somente nas patologias associadas a severa vasoconstrição. Em outras situações de hipertensão pulmonar (HP), como HDC, os resultados são controversos assim como emprego profilático de NOi para pacientes com risco de HP em pós-operatório de correção de cardiopatia congênita. • O NOi deve ser considerado para RN com 34 semanas ou mais e com diagnostico de HP, preferencialmente confirmado no ecocardiograma. O NOi deve ser indicado se o IO estiver acima de 25 em uma criança que tenha o pulmão devidamente recrutado.

12. ÓXIDO NÍTRICO INALADO NO TRATAMENTO DE RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO (RNPT) • No pulmão em desenvolvimento do PREMATURO entre 25-28 semanas tem sido proposto que o NOi pode ter vários efeitos no parênquima pulmonar, brônquios e rede vascular: • Aumento no crescimento e função do surfactante, com diminuição na produção da elastina e inflamação; • Aumento na broncodilatação e diminuição na proliferação da musculatura lisa; • Aumento na dilatação e angiogênese vascular

13. ÓXIDO NÍTRICO INALADO NO TRATAMENTO DE RNPT • Estudos laboratoriais e clínicos têm sugerido que altas doses de NOi pode aumentar o risco de sangramento, um fato preocupante já que os RNPT apresentam mais predisposição à hemorragia intracraniana. • O uso do NOi para todos os RN ventilados não parece ser efetivo na diminuição da morte ou DBP. O uso do NOi de rotina nos prematuros moderadamente doentes pode melhorar a sobrevivência sem DBP.

14. Considerações finais • O uso de NOi melhorou a evolução de HP em RN, entretanto, a oxigenação melhora 50% dos pacientes tratados com NOi. Além disso, essa terapia reduziu bastante a necessidade do uso de ECMO. • Nas patologias que cursam com HP por redução de leito vascular pulmonar com HDC, a resposta é muito variável. • É importante ressaltar a necessidade de um bom recrutamento pulmonar antes de avaliar a resposta do NOi.

15. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoConsultem também Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, 3ª Edição, Brasília, 2013 • Óxido Nítrico (NO): A base fisiológica para a queda na resistência vascular pulmonar observada com o uso do NO reside no fato que o NO é um gás produzido no endotélio vascular através da conversão da arginina para citrulina por uma enzima chamada NO-sintetase. O NO se difunde pela musculatura lisa do endotélio vascular aumentando o nível intra-celular de GMP (guanidina mono-fosfato) e promovendo a dilatação da musculatura endotelial. O NO uma vez na corrente sanguínea se combina com a hemoglobina, formando a metahemoglobina, sendo assim inativado, esta a razão porque o NO tem efeito vasodilatador exclusivamente pulmonar

16. Ao fazer uso do NO, é de vital importância que estejamos associados ao cardiologista para obter melhor compreensão de um problema subjacente: o ecocardiograma com Doppler se impõe, sendo útil na determinação do efeito da terapia no shunt extrapulmonar. Os pacientes que melhor respondem ao NO são aqueles com um ecocardiograma anormal (HPP com shunt extrapulmonar).

17. QUANTO A RESPOSTA AO ÓXIDO NÍTRICO 40%, em geral. respondem bem, elevando a 65% quando associado à alta frequência (esta melhora se deve à abertura dos alvéolos). 1/3 com resposta parcial e fica dependente do NO (5 ppm), por vezes, mais de uma semana. Estudo experimental recente realizado no Alabama demonstrou que a administração de NOi (óxido nítrico inalado) pelo HOOD produziu diminuição da pressão da artéria pulmonar em mais de 50%, assim como a resistência vascular. Ensaios clínicos estão ocorrendo para investigar se esta técnica simples e não invasiva de administrar o NO é efetiva em RN humanos com HPP.

18. Atualmente, este método é considerado o tratamento padrão para a hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. A concentração inicial de NOi atualmente recomendada é de 20 ppm.Doses maiores não são mais efetivas e estão associadas com maior incidência de metahemoglobinemia e formação de dióxido de nitrogênio. Alguns estudos têm demonstrado que concentrações de até 5 ppm são efetivas na melhora da oxigenação, mas concentrações mais baixas (2 ppm), além de não eficazes, reduziram a resposta ao subsequente aumento da concentração para 20 ppm

19. Retirada do óxido nítrico inalatório: Uma vez utilizado, o NOi deve ser diminuído gradualmente (redução de 5 ppm/hora até 5 ppm) e retirado após 1 ppm/4 horas. Com isso, tenta-se evitar o fenômeno de vasoconstrição rebote, que pode estar relacionado à diminuição da produção endógena de óxido nítrico. Monitorização contínua do : dióxido de nitrogênio, que é gerado pela reação do NO com oxigênio, e níveis séricos diários de metahemoglobina. O nível de metahemoglobina deve ser mantido abaixo de 5%. Inibição da agregação plaquetária foi reportada em humanos. Assim, não se recomenda o seu uso em caso de hemorragia intracraniana