Cinétique de croissance des tumeurs

1. Cinétique de croissance des tumeurs • Une tumeur de 1cm de diamètre contient de 109~ 1010 cellules (30 temps de doublement) • Peut être cliniquement silencieuse dans une masse tissulaire (masse abdominale ou thoracique) • Les 10 temps de doublement suivants amènent la tumeur à une masse de 1kg (1012 cellules)

2. Cinétique de croissance tumorale: • une fois détectable la tumeur croit rapidement

3. Thérapeutique • Les buts des traitements anticancéreux: • curatifs (adjuvant, néoadjuvant, métastatique) • maintient de la qualité et de la durée de vie • soulagement des symptômes (traitement palliatif) • essais cliniques de nouveaux traitements • A discuter avec le patient et sa famille

4. Evaluation de la réponse thérapeutique individuelle 1. Réponse complète (CR): disparition complète de toutes les manifestations tumorales2. Réponse partielle (PR) . Diminution >50% de la taille tumorale sans progression d’autre localisationni nouvelle tumeur3. Maladie stable: pas d’augmentation de la masse tumorale ou diminution < 25% 4. Progression- Augmentation de la masse tumorale >25%, nouvelles lésions ou décès lié à la maladie

5. Efficacité globale du traitement dans des groupes de patients • Durée de survie –semaines mois années • Taux de réponse (% de CR+PR) • Durée de réponse jusqu’à la progression• Toxicités- grading du NCI • Qualité de vie- requis par la FDA pour toutes les nouvelles molécules

6. Nitrogenmustard Mercaptopurine Methotrexate Busulfan Cyclophosphamide Chlorambucil 5Fluoruracil Vinblastin-Vincristin Actinomycin D L-PAM AraC MOPP Bleomycin Doxorubicin DTIC-CCNU Cis Platin VP16 Mitoxantrone Taxol-Taxotere Oxaliplatine- G-CSF- Erythropoiétine Herceptin-Rituximab Glivec Gefitinib- crizotinib- Vemurafenib Premières rémissions complètes en hématologie Rechutes et résistance Associations médicamenteuses Multi- drug- resistance (MDR) Oncogenes- facteurs de croissance et récepteurs Anticorps monoclonaux P glycoprotéine et efflux des médicaments Antioncogènes Cycle cellulaire et signalisation Facteurs de croissance hématopoiétiques (HuR) Génétique des tumeurs familiales Ciblage thérapeutique 1945 1950 1960 1970 1980 1990 2000

7. Autosuffisance des signaux de croissance Résistance à l’apoptose Insensibilité aux régulateurs négatifs Angiogenèse active Invasion tissulaire et métastase D’après Hanahan and Weinberg – Cell 2000 Potentiel réplicatif illimité Complexité du ciblage thérapeutique des cancers

8. The example shows the effects of tumor burden, scheduling, initiation/duration of treatment on patient survival. The tumor burden in an untreated patient would progress along the path described by the RED LINE – The tumor is detected (using conventional techniques) when the tumor burden reaches 109 cells The patient is symptomatic at 1010-1011 cells Dies at 1012 cells. LOG kill hypothesis

9. Dommages cellulaires provoqués par la chimithérapie cytotoxique 1- blocage de la synthèse des précurseurs de l’ADN 2- Interaction directe avec l’ADN 3- Inhibition de la synthèse de l’ADN 4- Interférence avec la transcription 5- Inhibition de la synthèse des protéines 6- L’effet global est la mort cellulaire par apopotose ou nécrose

10. Spécificités des traitements anticancéreux • Les cytotoxiques ne distinguent pas les cellules cancéreuses des cellules normales • Les cellules cancéreuses sont plus fréquemment impliquées dans la multiplication cellulaire et sont plus sensibles aux effets toxiques des cytotoxiques • La moelle osseuse, l’épithélium digestif et les follicules pileux sont les plus sensibles aux effets toxiques

11. Resistance to Cytotoxic Drugs • Increased expression of MDR-1 gene for a cell surface P-glycoprotein • MDR-1 gene is involved with drug efflux • Drugs that reverse MDR : verapamil, quinidine, cyclosporine • MDR increases resistance to natural drug products including the anthracyclines, vincaalkaloids, and epipodophyllotoxins

12. Modes of Resistance to Anticancer Drugs

13. Les agents alkylants • Sont responsables de la production d’ions très réactifs chargés positivement • Ces ions forment des liaisons covalentes avec des régions electrophiles sur des molécules biologiques (Nucléotides, protéines AA) • La liaison de ces alkylants fonctionnels au DNA est la cause de la mort (mutagenese, apoptose)

14. Alkylating agents • Cyclophosphamide • Cisplatin • Procarbazine • Busulfan • Mechlorethamine

15. Utilisationclinique • Non-Hodgkin’s lymphoma • Breast Ca • Ovarian Ca • Neuroblastoma

16. Toxicités associées aux alkylants Nausées vomissements Myélosuppression Alopécie Stérilité infertilité Second cancer Cystite hémorragique Neurotox Nephrotox Déficit immunitaire SIADH

18. ADR • Acrolein is the metabolite • Responsible for causing hemorrhagic cystitis • Suprapubic pain • Hematuria • Cyctoscopic findings • ***This is prevented/treated by MESNA (mercaptoethanesulfonate) • Rarely cyclophosphamide can cause SIADH and pulmonary toxicity

25. Procarbazine • MOA: forms hydrogen peroxide, which generates free radicals that cause DNA damage • Important component of regimens especially for Hodgkin’s lymphoma ADR • ***Disulfiram like reactions

26. Autres alkylants: les dérivés du Platine Le Cis Platine

27. Cisplatin • Platinum analog • Same MOA as cyclophosphamide • **Used in testicular carcinoma • Also used for Ca of bladder, lung and ovary • Carboplatin is new drug with better safety profile ADR • Nephrotoxicity (prevented by Amifostine***) • ***Ototoxicity (acoustic nerve damage) • Peripheral neuritis • Severe nausea and vomiting

28. CISPLATINE CARBOPLATINE Oxalato 1,2-trans-L-diaminocyclohexane platinium (OXALIPLATINE) Strategies pour améliorer les thérapeutiques O N H C l N H O O 2 O N H 3 3 P t P t P t O C l N H O N H 3 O N H 3 2 O Cibles et toxicité- mécanismes d’action- différents

30. Anticancer Antibiotics • Anthracyclines: • Doxorubicin (Adriamycin) • Daunorubicin • Bleomysin • Dactinomycin • Mitomycin

31. These drugs intercalate between base pairs, inhibit topoisomerase II and also generate free radicals They block RNA and DNA synthesis and cause strand scission *These are CCNS drugs Used as a component in ABVD regimen in Hodgkin’s lymphoma Doxorubicin & Daunorubicin

32. ADR • Cardiac toxicity (due to generation of free radicals) • Acute form: arrthythmias, ECG changes, pericarditis, myocarditis • Chronic form: ***Dilated cardiomyopathy, heart failure • ****Rx withdexrazoxane • This is an inhibitor of iron mediated free radical generation • Bone marrow depression, Total alopecia • Radiation recall reaction

33. Toxicités les plus communes avec les antibiotiques anticancéreux Myélosuppression Mucite Nausées vomissements Alopécie Causticité Toxicités plus spécifiques Pulmonaires Cutanées Rappel de radiation Fièvre Toxicité cardiaque

38. Les antimétabolites sont des analogues structuraux de substances biologiquement impliquées dans la fonction cellulaire Ils vont interférer avec la synthèse des acides nucléiques en s’incorporant frauduleusement ou En inhibant de manière spécifique des enzymes critiques de la synthèse des acides nucléiques Ils sont cycle spécifique – Phase S

39. Legend Drug Class Sub-class Prototype Drug Cytarabine Gemcitabine Capecitabine Trimetrexate Pemetrexed Thioguanine Fludarabine Phosphate Cladribine

40. Antimetabolits: sites of drug action

41. Methotrexate

42. Methotrexate (MTX) • MTX is a folic acid analog that binds with high affinity to the active catalytic site of dihydrofolate reductase (DHFR) • Thus it interferes with the synthesis of tetrahydrofolate (THF) • THF serves as the key one-carbon carrier for enzymatic processes involved in de novo synthesis of thymidylate, purine nucleotides, and the amino acids serine and methionine. • Inhibition of these various metabolic processes thereby interferes with the formation of DNA, RNA, and key cellular proteins.

43. Mechanism of Resistance 1. Decreased drug transport 2. Altered DHFR 3. Decreased polyglutamate formation 4. Increased levels of DHFR

44. Contd.. • Most commonly used anticancer drug. • Cell cycle specific (CCS) drug and acts during S phase of the cell cycle. • Antineoplastic, immunosuppressant and antiinflammatory • Used in RA, psoriasis • Well absorbed orally; can also be given IM, IV or intrathecally**. • It is bound to plasma proteins, does not cross the BBB and most of the drug is excreted unchanged in urine. • It is a weak acid and so is excreted better at high urine pH. Appropriate hydration and alkalinizing the urine is important to prevent renal tox with MTX

45. ADR • Bone marrow suppression (BMS) • Mucositis • Folic acid deficiency • The toxic effects of MTX on normal cells is reduced by administering folinic acid (leucovorin) • This is called leucovorin rescue **** • Higher the dose of MTX more the leucovorin you give**

46. Mechanism of action of methotrexate and the effect of administration of leucovorin. FH2 = dihydrofolate FH4 = tetrahydrofolate dTMP = deoxythymidine monophosphate dUMP = deoxyuridine mono phosphate. Leucovorin Rescue

47. Both 6-MP and Thioguanine are activated by HGPRT to toxic nucleotides that inhibit several enzymes involved in purine metabolism ***Resistance is due to cancer cells having d activity of HGPRT Cancer cells also es alkaline phosphatase that inactivate toxic nucleotides 6-Mercaptopurine (6-MP) & Thioguanine

48. 6-MP & Allopurinol • 6-MP is metabolized in the liver by xanthine oxidase and the inactive metabolites are excreted in the urine • ***Allopurinol is used frequently to treat/prevent hyperuricemia caused by many anticancer drugs. • If Allopurinol is used with 6-MP then the dose of 6-MP is reduced by more than 75% • Why??

49. Cytarabine (Ara-C) • Cytarabine arabinoside is a pyrimidine antimetabolite • The drug is activated by kinases to AraCTP • This acts as an inhibitor of DNA polymerase • ***of all antimetabolites, this is the most specific for S phase of tumor cell cycle • It is an important component in acute lukemia regimens • ADR: at high doses cause neurotoxicity (cerebellar dysfunction and peripheral neuritis) • Hand-foot syndrome***

50. Mechanism of the cytotoxic action of 5-FU 5-FU is converted to 5-FdUMP, which competes with deoxyuridine monophosphate (dUMP) for the enzyme thymidylate synthetase. 5-FU = 5-fluorouracil 5-FUR = 5-fluorouridine 5-FUMP = 5-fluorouridine monophosphate 5-FUDP = 5-fluorouridine diphosphate 5-FUTP = 5-fluorouridine triphosphate dUMP = deoxyuridine monophosphate dTMP = deoxythymidine monophosphate 5-FdUMP = 5-fluorodeoxyuridine monophosphate. 5-FU