Vplyv životného prostredia na imunitný systém

1. Vplyv životného prostrediana imunitný systém prienikové disciplíny

2. Imunitný potenciál Imunitný potenciál narodenie smrť

3. Imunológia životného prostredia • Komplexný vplyv fyzikálnych, chemických, biologických a spoločenských (psychických) faktorov životného a pracovného prostredia na normálne fungovanie imunitného systému jedinca a vybraných skupín • výsledok – pozitívny/negatívny • hybridná disciplína – imunológia, ekológia, hygiena, pracovné lekárstvo, toxikológia, epidemiológia, atď

4. Niektoré odvetvia Preventívna imunológia • určenie zmien imunologických funkcií a ich modulácia u exponovaných skupín obyvateľstva, aby sa zabránilo nepriaznivým klinickým prejavom Imunofarmakológia • imunomodulačné pôsobenie prírodných alebo syntetických látok • výsledok – imunosupresia, imunostimulácia, imunonormalizácia • cieľ – úmyselný a regulovaný zásah do imunitných mechanizmov za terapeutickým účelom • predmet – vývin liekov s cieleným účinkom na IS a sledovanie vedľajších účinkov liekov

5. Imunostimulačné látky Pôvod • chemický – lavamisol (imunonormalizácia), isoprinosine, azimexol, lyzolecitín a jeho analógy, polynukleotidy • baktériový – celé atenuované alebo usmrtené baktérie (BCG vakcína proti TBC,...) – baktériové produkty (LPS, peptidoglykány) – baktériové lyzáty (uravaxom, bronchovaxom) – baktériové extrakty (biostim, ribomunyl) • fungálny – ATB (bestatin, thercifectin, forphenicinon) – polysacharidy (glukány, manány – lentinan, schizophyllan, pharmaran, manozym) • endogénny – fyziologické imunoregulačné látky

6. Imunosupresívne látky Pôvod • chemické – steroidy (kortizol, hydrokortizón, kortikosterón, kortizón) – alkylačné látky (cyklofosfamid, chlorambucil) – antimetabolity (kys. folová, purínové analógy, pyrimidínové analógy) – ATB (cyklosporín A, FK506, rapamycín, aktinomycín D, mitomycín C, puromycín) • biologické – antilymfocytové sérum – monoklonové protilátky (anti-CD3, anti-CD4, anti-CD8)

7. Imunotoxikológia • neželaný, zvyčajne náhodný škodlivý vplyv xenobiotík na IS výsledok • imunosupresia (znížená rezistencia na infekcie, porucha imunologického dohľadu – vznik nádorov) • imunostimulácia (autoimunita, alergické reakcie) predmet • vývoj metód (metód je málo a chemikálií veľa) • metabolizmus xenobiotík v imunokompetentných bunkách (makrofágy) • ovplyvnenie toxicity xenobiotík imunomodulátormi xenobiotiká • chemikálie v životnom prostredí • lieky (terapeutický účinok, vedľajšie účinky, nevhodná dávka) • niektoré biologické materiály

8. Vznik imunotoxikológie • chyby pri aplikácii pesticídov a nehody v továrňach 1968 – PCB v ryžovom oleji (Jap. „Yasho“, Čína „Yu-chang“) 1973 – PBB v krmive a následne v potravinách (USA) 1975 – 2,3,7,8-tetrachlórodibenzo-p-dioxín (TCDD) sa uvoľnil po explózii v továrni na herbicídy v Seveso (Tal) a bol používaný vo Vietname ako exfoliant „Agent Orange“ • komerčný záujem farmaceutických firiem sledovanie nežiadúcich účinkov liekov • IS a jeho zložky reagujú citlivejšie na toxické látky ako iné fyziologické ukazovatele, kt. sa sledujú v klasickej toxikológii

9. Osobitosti pôsobenie imunotoxických látok • aj IS pôsobí na toxicitu látky (protilátky proti DDT, dieldrínu, metationu, ...) • mnohé xenobiotiká a liečivá sú lipofilné resorpcia lymfoidným tkanivom profesionálne fagocyty pohlcujú toxické a rádioaktívne látky kumulácia malých dávok (ťažké kovy, ...) • kancerogénne účinky • účinok chemikálií je geneticky podmienený (Ah lokus P450) • IS má alternatívne cesty • podľa dávky a doby pôsobenia • zmeny sú reverzibilné a dajú sa modulovať imunofarmakologicky

10. Imunotoxické látky • polyaromatické uhľovodíky • polyhalogénované aromatické uhľovodíky (PCB, PBB) • ťažké kovy (Hg, Pb, Cd), metylortuť, organocínové zl. • aromatické amíny (benzidín) • estrogénne xenobiotiká (zearalenon, DDT,...) • pesticídy (DDT, lindan, chlordan, organofosfáty) • benzén • dimetylnitrozamín • látky s iritačným účinkom na pľúca (azbestový prach, Be) • oxidačné plyny (NO2, SO3, O3)

11. Vplyv škodlivých návykov Fajčenie • aktivované makrofágy produkujú podstatne viac O2.- • chronický aj akútny oxidačný stres, inaktivácia α1-proteinázového inhibítora • nikotín znižuje protinádorovú a oxidačnú kapacitu PMN Alkohol • znížená proliferácia T-lymfocytov • znížená produkcia O2.- a elastázy v periférnych PMN Iné • alergické reakcie (penicilíny a iné liečivá, zelená káva, obilie, múka, organofosfáty, bavlnený a drevárenský priemysel, kovy,... • chlórovaná voda – vznik chloroformu po rozpustení metánu

12. Informačné systémy organizmu neuroendokrinný neuroendokrinnoimunitný (superinformačný systém) • nervový • hormónový • imunitný • Podobnosť • približne rovnaký počet buniek • spoločný biochemický dorozumievajúci jazyk (receptory a mediátory) • ich bunky sa nachádzajú spoločne v rôznych orgánoch a tkanivách • obranné a adaptačné funkcie • schopnosť rozpoznať vlastné od nevlastného • schopnosť prijímať, spracovávať a odovzdávať info. signály

13. schopnosť si ich zapamätať (pamäťová funkcia) a učiť sa z predchádzajúcich skúseností, • sú veľmi prispôsobivé (flexibilné), lebo musia odpovedať aj na nepredvídavé signály, s ktorými jedinec ani jeho predkovia ešte neprišli do kontaktu, • v obidvoch systémoch chorobu môže vyvolať nevhodná obranná reakcia (neuróza - alergia), • obidva systémy môžu reagovať proti sebe (depresia - autoimunita)

14. Prepojenie IS a NES • inervácia primárnych a sekundárnych lymfoidných orgánov • spoločné signálové molekuly a ich receptory • klasické hormóny a neurotransmittery majú receptory na bunkách IS • cytokíny majú receptory na bunkách NES a modifikujú ich aktivitu, hlavne v patologických situáciách (zápal, infekcia, neurodegeneratívne choroby) • pri imunitných odpovediach alebo pôsobením liberínov sú bunky IS schopné produkovať hormóny, neuropeptidy a neurotransmittery Príklady hormóny (ACTH, GH, TSH) cytokíny (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, INF-γ, ...) iné (endorfíny, substancia P, enkefalíny, VIP vazoakt. intest. peptid)

15. Centrálne účinky cytokínov cytokíny sú súčasťou CNS, majú modulačnú úlohu v neuroendokrinných mechanizmoch regulujúcich odpovede na stres, rôzne druhy správania sa a vedomia výsledkom zvýšenej hladiny je chorobný syndróm • defekty v spoločenskom správaní • zvýšená spavosť (somnolencia) • znížená chuť do jedla (anorexia) • zvýšená telesná teplota (horúčka) Tieto symptómy sa dajú vyvolať exogénnymi cytokínmi

16. Pôvod cytokínov v CNS • sekrécia infiltrujúcimi leukocytmi • sekrécia s astrocytov a neurónov • z krvnej cirkulácie v miestach zvýšenej priepustnosti cievneho endotelu • miestny zápal • nedostatočná krvno-mozgová prepážka • transdukcia cytokínových signálov prostredníctvom eikozanoidov a iných sekundárnych poslov • transport prostredníctvom nosiča

17. Cytokíny v NES Prozápalové cytokíny • hypofýza, hypotalamus, astrocyty (IL-1, IL-6) • mikroglia, astrocyty (TNF-α, INF-γ, TGF-β) • infiltrujúce TH1 bunky (IL-2, INF-γ, TNF-α) Protizápalové cytokíny • infiltrujúce TH2 bunky (IL-4, IL-10) neurokíny (CNTF cilliary neurotrophic factor, NGF neural growth factor) neurotaktín (CXXXC chemokín)

18. Stres • porušenie homeostázy organizmu spôsobené stresormi Stresory • kognitívne – poranenie, popálenie, krvácanie, chirurgický zákrok, choroba, strach, úzkosť, úmrtie blízkej osoby... • nekognitívne – infekcia, ionizujúce žiarenie, autoimunitné alebo iné patologické procesy stres indukuje imunosupresiu aj u adrenolektomovaných a hypofyzektovaných zvierat

19. Stres • účinky stresu sa nedajú blokovať opiátovými antagonistami, ale nedajú sa ani vyvolať exogénnymi opiátmi Psychické stresory • akútne – skúška, očakávaná operácia, bdenie (u ťažko chorých), zábrana spánku, oznam vážnej choroby • chronické – úmrtie blízkej osoby, rozvod, osamelosť, choroba ohrozujúca život, strata zamestnania Intenzitu a smer zmien vyvolaných psychickými faktormi ovplyvňuje • dĺžka expozície (dlho – supresia, krátko – stimulácia) • intenzita stresora • čas od pôsobenia stresora po navodenie imunitnej odpovede

20. Koniec