 Passagem do AT através da barreira hematencefálica Tecido nervoso – vascularizado;

1.  Passagem do AT através da barreira hematencefálica • Tecido nervoso – vascularizado; • Compostos ionizados (hidrossolúveis) dificilmente penetram nesse sistema, somente por transporte ativo. • - Não é uma barreira anatômica  plasma e espaços extracelulares, provavelmente composta de células do tecido conectivo da glia (astrócitos).

2. Substâncias lipossolúveis Simples difusão - Somente a substância não ligada à ptna atravessa livremente as membranas do sistema nervoso.

3.  Passagem do AT pela placenta Placenta : função sempre associada a proteção do organismo em formação. • Outras funções: • transporte de nutrientes e O2; • facilitar a troca de catabólitos e CO2; • transporte ativo contra gradientes de [ ]; • biotransformação de substâncias estranhas ao organismo do concepto.

4. AT PLACENTA : efeitos - teratogênicos (organogênese) - fetotóxicos – meses subseqüentes – efeitos funcionais

5. REDISTRIBUIÇÃO - A menos que armazenados em compartimentos pouco irrigados - mobilização de AT dos compartimentos periféricos qdo  nível plasmático. - Em tecidos pouco irrigados – permanência de AT por tempo prolongado s/ aparecimento de efeitos. - Reversão – à medida que o tecido for mobilizado, aumentando dessa maneira, o nível plasmático com o reaparecimento dos efeitos tóxicos.

6. REMOÇÃO AT  Remoção excreção: fezes e urina secreção: biliar, láctica, sudorípara, salivar e lacrimal

7. Excreção urinária Rins: órgãos mais eficientes na remoção de AT  Excreção – urina (processos ativos ou passivos)  Rins: recebem 25% do débito cardíaco 20% filtrado nos glomérulos Obs: capilares dos glomérulos – poros (40 µm) AT – forma livre no plasma eficientemente filtrado e partículas com PM < 70.000

8. Excreção pulmonar Gases e vapores – forma inalterada ou biotransformada – difusão simples  A eliminação ocorre qdo a pressão parcial do agente no ar alveolar < que a pressão parcial no sangue.  Com relação a solubilidade, p.ex., a  solubilidade do óxido nitroso no sangue faz com que o mesmo seja rapidamente eliminado, ao contrário, o etanol, altamente solúvel no sangue é eliminado lentamente pelos pulmões.

9. Excreção fecal/ Secreção biliar - Porção do alimento não absorvida, permanece, p/ intestinos de funcionamento normal, poucas horas em seu interior. - Os produtos da biotransformação pelo fígado podem ser secretados com a bile, diretamente no duodeno, sem passar pela circulação sistêmica. - Esta excreção é de pequena importância e ocorre por processos de difusão simples.

10. Secreção láctica Pouco representativa como via de remoção  Leite – até 4% teor de gordura – substâncias lipossolúveis transferidas nessa fração. Ex: anitibióticos e fármacos, contaminação de pastagens por agrotóxicos, etc. Secreção sudorípara, salivar e lacrimal Dermatite reabsorção Praticamente insignificante

11. BIOTRANSFORMAÇÃO •  Substâncias apolares – polares (hidrossolubilidade) – eliminação •  Reações de biotransformação: a custa de sistemas enzimáticos em diferentes células de tecidos e órgãos •  Maioria das transformações – FÍGADO • Sistemas enzimáticos hepático e extra-hepático (renal, intestinal, plasmático, etc). • Reações • Fase I: oxidação, redução e hidrólise – produção de grupo funcional para a fase II • Fase II: conjugação

12. Oxidação – reações de oxidação são, sem dúvida as mais freqüentes nos processos de biotransformação. Ex: hidroxilação de grupos alquil, aril e metil; oxidação de álcoois e aldeídos a ácidos; desaminação oxidativa; oxidação de compostos sulfurados a sulfóxidos e sulfonas. Oxidação de compostos epóxidos intermediários, altamente reativos que podem destruir componentes celulares produzindo mutagênese e câncer. Algumas vezes peróxidos que podem atacar componentes celulares. Sistemas enzimáticos catalisadores – tb denominadas enzimas microssômicas – citocromo P-450 monoxigenase

13. Sistema hepático e outros sistemas - Citocromo P-450: apesar de ser um sistema enzimático que catalisa oxidações, sob certas condições pode catalisar outros tipos de reações como as de redução. - Diferentemente das outras enzimas, apresenta baixo grau de especificidade. Basta que o substrato apresente certo grau de lipofilia para ser biotransformado por este sistema.

14. Redução - Citrocromo P-450 associado a uma flavoproteína apresentam atividade de redutase, sendo inibidos pelo oxigênio.  Corantes azóicos em alimentos – biotransformados por redutases.  nitrosaminas, hidroxilaminas, quinonas, solventes e demais compostos halogenados são alguns grupos de substâncias que sofrem reações de redução na fase I.

15. Hidrólise – Enzimas envolvidas nas reações de hidrólise podem ser encontradas nas frações microssômica e solúvel das células, bem como no plasma sangüíneo, responsáveis pelas reações hidrolíticas de ésteres, amidas, carbamatos, hidrazidas, etc. Ex: esterases e amidases são encontradas no citosol e no plasma. Inseticidas organofosforados e carbamatos, eventualmente presentes em alimentos, são hidrolisados por essas enzimas, respectivamente

16. Reações de fase II - Conjugação • Adição de grupamentos endógenos aos toxicantes, tornando-os suficientemente polares para que possam ser removidos do organismo. • Grupamentos fornecidos: caboidratos, aminoácidos, glutationa e sulfatos. • Processo mais comum no organismo humano: ácido glicurônico (presente em quase todos os tecidos).