1 / 41

Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája

Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája. Prof. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika.

makala
Download Presentation

Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája Prof. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika

  2. Az autoszóm domináns polycystas vesebetegség (ADPKD) a leggyakoribb monogénes nephropathia (1-2,5‰), általában felnőttkorban manifesztálódik, de kb. 2%-ban már gyermekkorban is jelentkezhet. elsősorban a vesékérintettek, gyakoriak a máj, pancreas cystak, cerebralis aneurismák. A dializáltak kb. 8-10%-át adják. Kapcsoltsági vizsgálatok genetikai heterogenitást jeleztek. • Az autosom recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD) egyike a legjelentősebb öröklődő nephropathiáknak gyermekkorban. Klinikai képe változatos, a súlyos korai gyermekkori formától az enyhébb, késői gyermekkori formáig terjedően. Incidenciája 1:20 000 Európában, penetranciája 100%. Génlocusa: 6p21-p12. Újabb neve: PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease 1.

  3. PKD1 típus (16p13.3, 46 exon) a betegek kb. 80-85%-ánál mutatható ki. Korábbi kezdet, agresszívebb klinikai lefolyás jellemzi, veseelégtelenség kb. 45%-nál ~50 év körül jelentkezik. 10% sporadikus, 90% familiáris. • A PKD2 típus (4q21-23, 15 exon) kb. 15-20%-nál igazolódott. Veseelégtelenség gyakran: 70 év. Fehérje termékeik (polycystin-1 és –2) egy receptor/ion-csatorna komplex részei. Néhány esetben eddig ismeretlen gén szerepel. • Azautoszóm recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD, 6p21-p12) nagyságú, 86 exonból áll, polyductin/fibrocystin.

  4. Adult domináns polycystas vesebetegség (ADPKD)‏ • Előfordulás 1:1000, egyik leggyakoribb örökletes betegség • Autoszomális domináns öröklődésmenet • A tünetek felnőttkorban manifesztálódnak • Nagy polycystas vese • >50% végstádiumú vesebetegség (ESRD)‏ • Több szervet érintő betegség (máj ciszták, cerebrális aneurizmák)‏ • Genetikailag heterogén (PKD1, PKD2)‏

  5. Klinikai diagnózis • Ultrahang • Computer tomographia • MRI

  6. ADPKD normál vese polycystas vese

  7. Polycystas vese (ADPKD)‏

  8. ADPKD kétoldali óriás polycystás vese

  9. A polycystin-1 (PC1) és polycystin-2 (PC2) fehérjék lokalizációja • A PC1 és PC2 tansmembrán fehérjék • Kálcium csatornaként funkcionálnak

  10. A polycystin-1 (PC1) és polycystin-2 (PC2) fehérjék lokalizációja a vesében PC1 PC2

  11. Pathomechanizmus • Károsodott intracelluláris Ca homeostasis, • fokozott cAMP, MAPK és mTOR szignál • fokozott sejtproliferáció és apoptozis • adja a terápiás kisérletek alapját. • Vasopressin (V2) receptor antagonisták • Somatostatin analogok a gerincesek Gs és a Gi receptorain hatva gátolják a cAMP, OPC31260 szintézisét(a gerincesek V2 • receptora) • Tolvaptan (a human V2 receptor erős antagonistája) effektív • volt ezekben a modellekben és a V2 receptor expressziójának • csökkentése mellett kevéssé toxikus. • A fázis 3 Tolvaptan klinikai trial jelenleg is megy. • A hoszú hatású somatostatin analoggátolja a patkányok vese és máj • cystás betegségét PCK patkányokban. Egy pilot study szerint hatásos • human ADPKD-ban is és további klinikai vizsgálatok vannak • folyamatban.

  12. Mikor a GFR kezd csökkenni, a kezelésnek már nincs értelme NIH Consortium: MR mérések a vese volumenére a cysták méretére, GFR mérések mutációs analízis A vese volumen jó prediktor a vesefunkció csökkenésére, és a progresszió megítélésére Human PKD Study : ACE gátló ACE gátló+ARB hatás vizsgálata ADPKD-ben a vérnyomásra, a kimenetelre, a kreatininre és a halálozásra

  13. Betegek és Módszer: 32 ADPKD-s család összesen 187 tagja, 2 ARPKD-s család összesen 13 tagja • Short Tandem Repeat (STR) marker vizsgálatok perifériás fehérvérsejtekből izolált DNS mintákon. A PCR-t gél-elektroforézis (AlfExpress) követte. • PKD1 markerek: D16S663, KG8, D16S291. • PKD2 markerek: D4S1563, D4S2462. • ARPKD markerek: D6S436, D6S427, D6S1344, D6S245, D6S1714, D6S295. Olyan STR markerekkel végezzük a kapcsoltsági analízist, melyek a betegséget okozó génben vagy szegélyező régiójában találhatók.

  14. KG8: II.1. II.3. III.3. III.2. III.1. IV.1. A PKD marker vizsgálatok gyakorlati alkalmazása: I. megerősíti a PKD1 klinikai formát Két 16-os kromoszóma marker is megerősítette a betegség ezen kromoszómához köthetőségét, a III.2. családtag 32 éves korától dializált.

  15. Peritonealis dial. 72 éves kortól! I.2. II.1. II.2. III.1. III.2. III.3. III.4. IV.1. IV.2. IV.3. IV.4. A PKD marker (D4S2462) vizsgálat gyakorlati alkalmazása: II. megerősítette a PKD2 formát

  16. D16S291 I.1. II.1. II.2. III.1. III.2. II.3. II.4. III.3. A genetikai vizsgálat jelezte II.3.-nál is a valószínűleg génmutációs 16-os kromoszóma jelenlétét, ezt viszont ő tudni nem szeretné! A PKD marker vizsgálatok gyakorlati alkalmazása: III. A II.3. anya csak gyermeke (III.3.) genotípusát akarja tudni (etikai kérdés!)‏

  17. D16S291: III.6. III.7. II.5. II.6. D16S663: III.6. III.7. II.5. II.6. A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása IV. a PKD1-es forma miatt fontos: a III.6. is gyanazt a 16-os kr.-át hordozza, mint testvére (de egyelőre „csak” hypertoniás!)‏

  18. I.1. I.2. II.1. II.2. II.3. III.1. III.2. A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása . a PKD1-es forma miatt fontos: a gravid II.3. hordozza-e ugyanazt a 16-os kr.-át, mint testvére (kiderült, nem!)‏

  19. I.1. II.1. II.2. II.3. II.4. III.1. III.3. III.2. A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása a PKD1-es forma miatt: a II. és III. generáció, mivel mindegyik tagja a mutáns 16-os kromoszómát örökölte, in vitro fertilisatiot kér pozitív családtervezéséhez!

  20. Autoszomális recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD) • Az ARPKD ritka genetikai rendellenesség. Gyakorisága populációnként változó, 1/6 000-40 000 lakos közötti. Tünetei születéstől a serdülő korig, ritkán felnőtt korban jelentkeznek. • Rendszerint csecsemőkori betegség, ekkor súlyos vese- és májtünetek az okai a morbiditásnak és mortalitásnak (ezért újabb angol neve: PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease-1). (Avesék szimmetrikusan megnagyobbodottak, a vese gyüjtőcsatornáinak és a distalis tubulusoknak fusiform dilatatioja, valamint a máj portális triászainak dysgenesise, portalis epeútproliferatio congenitalis fibrosissal kísérve észlelhető.)

  21. ARPKD (PKHD-1) • Terápia: oki egyelőre nincs (génterápia?)! A legtöbb csecsemő újszülöttkorban meghal. Azoknak, akik túlélik a csecsemőkort, esélyük van elfogadható életmódra a serdülőkorban gondos orvosi felügyelet mellett!

  22. ARPKD (PKHD-1) Az ARPKD foetalis jelei: • Az újszülött/csecsemőkorban diagnosztizált esetek kb. 50%-ánál már a magzati UH is jelezte a kórképet (nagy vesék, a 13. héttől hyperechogenitás). • A 20. héttől: az amniális folyadék kevés, ill. hiányozhat (oligohydramnion), akárcsak a magzati hólyag feltöltődése. • Korrekt ARPKD magzati diagnosztika: direkt mutációs analízissel: jelenleg nem lehetséges, indirekt kapcsoltsági vizsgálattal: igen!

  23. ARPKD (PKHD-1) • Újszülöttkorban: Potter sy (mélyen ülő szemek, ellaposodott orr, kórosan rövid állkapocs csontok, alacsonyan ülő fülek, esetleg: végtag rendellenességek, és a kevés amniális folyadék miatti egyéb elváltozások). 30-50%-uk születéskor, vagy röviddel azután meghal. • Újszülöttkori halálokok: elsősorban a fejletlen tüdővel (pulmonális hypoplasia) kapcsolatosak, nem a veseelégtelenséggel (a tüdő növekedéséhez elegendő amniális folyadék szükséges!). Súlyos légzési distress, igen nagy vesék miatti korlátozott diaphragma mozgás. Egyéb komplikációk: pneumothorax, atelectasia, meconium aspiratio, bacterialis pneumonia, surfactant deficiencia.

  24. ARPKD (PKHD-1) • Megnövekedett intraabdominális nyomás miatti csökkent táplálék felvétel, a kóros gastro-intestinális motilitás miatti kisebb absorptio és a krónikus, progresszív veseelégtelenség. Vese növekedési csúcs: 1-2 éves korban, stabilizálódás: 4-5 évesen! Az újszülöttkort túlélő ARPKD-s gyermekek: • A ventilláció sikeres elősegítése szignifikánsan megnöveli a túlélés esélyeit! Az 5 éves életben maradési arány 80-95% is lehet az első 4 élethetet túlélőknek. A vesék gondozása, a hypertonia kezelése gyakran a felnőttkorig segítheti elő a túlélést!

  25. Kidney of a 2-year-old ARPKD child. Macroscopically, the organ displays multiple small cysts on its surface and is severely enlarged, measuring ~15 cm in its longitudinal axis . B, Drawing representing the diffuse and radial distribution of dilated collecting ducts throughout the cortex and medulla. C, Renal histology, showing dilation of collecting ducts

  26. ARPKD (PKHD-1) ARPKD-s veseműködési rendellenességek: • Nagy mennyiségű, nem koncentrált vizelet, polyuria, polydipsia. • A dehydrationagyobb a kockázata: • Elhúzódó lázas állapotokban, hányás, hasmenés esetén • Ugyanezt okozzák: forró nyári napok, sport aktivitás, ez megelőzhető megfelelő vizfogyasztással! • Hypertonia: kb. 80%-uknál, néhány hónapos kortól, gyakran súlyos. Ok: nem pontosan ismert (csökkent vese vérátáramlás? RAS aktiválódás?) Az életkilátást rontja! • Hyponatraemia (a szabad víz kiválasztás zavara miatt?)

  27. ARPKD (PKHD-1) genetikája • Az ARPKD-s betegek >99%-ánál egyetlen gén mutációi felelősek a tünetekért. Recesszív: vagyis mindkét szülőtől kell egy-egy mutációt örökölni a betegség jelenkezéséhez.A gén (helye: 6p21- p12) egyike a legnagyobb emberi géneknek, mely minimum 86 kódolóexonból áll membránprotein, a polyductin/fibrocystin. • A gén mutációk szinte családonként változhatnak!Az egy-egy génmutációt hordozó„carrier” szülők egészségesek!

  28. A polyductin/fibrocystin fehérje sematikus ábrája

  29. A szülői 6-os kromoszómák tovább öröklődésének lehetőségei: Egy génmutációt hordozó, egészséges apa anya A magzat/újszülött lehetséges genotípusai N=normál PKHD-1 gént hordozó 6-os kromoszóma jele n=mutáns PKHD-1 gént hordozó 6-os kromoszóma jele ARPKD (PKHD-1) genetikája • Recesszív öröklődés sematikus ábrázolása:

  30. ARPKD (PKHD-1) genetikája • Recesszív öröklődés esélyei: • Ha mindkét szülőhordozza az ARPKD gén 1-1 mutációját (carrierek): 25% az esélye annak, hogy ARPKD-s gyermekük foganjon, 50% az esélye, hogy egy génmutációt hordozó, egészséges magzatuk legyen, 25% az esélye, hogy egy génmutációt sem hordozó, egészséges legyen az utód

  31. ARPKD (PKHD-1) genetikája • Ha ARPKD-s beteg társa carrier lenne 1 génmutációra, 50%-os valószínűséggel foganna egy génmutációs carrier és 50%-os valószínűséggel ARPKD-s beteg utód. • Két ARPKD-s betegnek csak ARPKD-s gyermekük lehet! • Ha ARPKD-e betegnek születne utóda olyan személytől, aki nem hordoz ARPKD-a génmutációt, mindegyik leszármazottuk egy génmutációt hordozó carrier lenne.

  32. Magzati diagnosztika ARPKD-s beteg családjában • III.1 kislány újszülöttkorban exitált ARPKD miatt, első beteg a családban! • Családvizsgálat kérésükre a gén STR markereivel, mely jelzi a génmutációs 6. kromoszóma öröklődését a családban mindkét ágon (carrierek). • Kiderül, hogy a beteg kislány nővére nem hordoz ARPKD génmutációt. • A szülők újabb gyermekvállalásukhoz kérik a magzati diagnosztikát (12. gestacios héten chorion boholy vétel, DNS extrakció.

  33. D6S436 (5’-végi) D6S1344 (intragenikus, 3’-vég felé)D6S1714 (intragenikus, 5’-vég felé) II.2. II.3. III.1. III.2. III.3. II.2. II.3. III.1. III.2. III.3. II.2. II.3. III.1. III.2. III.3. Magzati diagnosztika eredménye ARPKD-s beteg családjában • Az 5’-végi D6S436-os és a két intragenikus marker (D6S1344 és D6S1714) informatívnak bizonyult a családban, és lehetővé tette a magzati diagnosztika elvégzését. • Az anyaújabb terhessége kapcsán mind a három informatív marker azt jelzi, hogy a magzati mintából izolált DNS ugyanazt az apai és anyai 6-os kromoszóma öröklődését mutatja, mint amelyiket az ARPKD miatt elhunyt kislányuk esetében láthattunk. Ezért a magzat nagy valószínűséggel (>99%) szintén ARPKD-t örökölt.

  34. Polycystás vese MRI felvétele

  35. Polycystás vese pathologiai képe

  36. hibás gén PKD1 PKD2 PKHD1 locus 16p13.3 4q21 6p21-23 méret 462 kD 110 kD 469 kb exon 46 15 86 mRNS 14.5 kb 5.6 kb 8.5-13 kb fehérje polycystin-1 polycystin-2 fibrocystin méret 4302 As 968 As 4074 As funkció receptor ioncsatorna receptor (?)‏ locus 16p13.3 4q21 6p21-23 A polycystás vesebetegségben érintett gének és fehérje termékeik

More Related