PHYSIOPATHOLOGIE DES ICTERES

1. PHYSIOPATHOLOGIE DES ICTERES 3ème Année Médecine Année Universitaire 2013-2014 Dr S. SEMRA

2. Hémoglobine L’hémoglobine est constituée de quatre sous-unités polypeptidiques identiques deux à deux : deux chaînes alpha et deux chaînes bêta. Chacune des chaînes adopte une conformation spatiale lui donnant une forme globuleuse et ménageant une « poche » superficielle dans laquelle se trouve logé le hème.

3. Hémoglobine

4. L’hème L’hème résulte de la combinaison de porphyrine et de fer. Les porphyrines sont constitués de quatre noyaux pyrroles, chacun composé d'un atome d’azote et de quatre atomes de carbone, reliées par des ponts méthylène.

5. La bilirubine Lorsque les globules rouges ont terminé leur durée de vie (90 à 150 jours), ou lorsqu'ils sont endommagés, leurs membranes deviennent fragiles. Elles se rompent système dans le réticulo-endothélial(rate). Leur contenu cellulaire, y compris l'hémoglobine est libéré dans le sang. L'hémoglobine est phagocyté par les macrophages et divisée en deux parties l’hème et la globine. La globine, une protéine, est dégradée en acides aminés et ne joue aucun rôle dans l'ictère

6. La bilirubine Deux réactions ont lieu avec la molécule d'hème. -une réaction d'oxydation :catalysée par l'hème oxygénase et qui aboutit à la formation de biliverdine (pigment de couleur verte), de fer et de monoxyde de carbone. - la réduction de la biliverdine grâce à une enzyme (Biliverdine réductase) retrouvée dans les macrophages du foie et de la rate en un pigment de couleur jaune appelé bilirubine.

7. La bilirubine La bilirubine est le principal produit de dégradation de l'hème.

8. La bilirubine La source principale de la bilirubine est la destruction des hématies. 10 à 20 % de la bilirubine provient d'autres sources : - le catabolisme de l'hème hépatique - la destruction dans la moelle des précurseurs des hématies avant leur libération dans le sang (érythropoïèse inefficace). 1g d'hèmoglobline peut produire 36,2 mg de bilirubine. La production quotidienne de bilirubine est de l'ordre de 250 à 350 mg /jour.

9. La bilirubine Ce type de bilirubine est: Appelée Bilirubine Libre, Non Conjuguée ou Indirecte Insoluble H2O Liposoluble Transportée dans le Plasma fixée à l’Albumine Captée par le Foie

10. La bilirubine Dans les hépatocytes, la bilirubine est liée principalement la ligandine, (protéine de stockage). Cette liaison: -rend compte du stockage d'une certaine quantité de bilirubine dans l'hépatocyte - limite le reflux de bilirubine non conjuguée vers le compartiment plasmatique - protège l'hépatocyte contre la toxicité de la bilirubine

11. La bilirubine Arrivée dans foie, elle est conjuguée par l’acide glucuroniqueet en présence de l'enzyme UDP-glucuronyltransférase. C’est la glycuroconjugaison Elle devient soluble dans l'eau et elle est dite alors bilirubine conjuguée ou directe . La conjugaison est une étape obligatoire pour que la bilirubine devienne hydrosoluble et puisse être excrétée dans la bile

12. La bilirubine La plus grande partie de la bilirubine est excrétée dans la bile sous forme conjuguée. Le transport de la bilirubine de l'hépatocyte dans la bile se fait grâce à un transporteur désigné sous le nom de cMOAT (c pour canaliculaire, multiple organic anion transporter).

13. La bilirubine La bile passe ensuite dans les intestins et les bactéries intestinales convertissent la bilirubine en urobilinogène. L'urobilinogène peut être: - converti en stercobilinogène et excrété dans les selles, -réabsorbé par les cellules intestinales, transportée dans le sang aux reins et excrété dans les urines sous forme d’urobiline. Ces deux produits sont responsables de la coloration des selles et l'urine.

14. La bilirubine Taux Circulants Normaux de Bilirubine Bilirubine Totale (BT) : < 20 µmol/L soit 12 mg/L Bilirubine Conjuguée (BC): absente ou < 3 µmol/L Bilirubine Libre (BL) = BT- BC Chez le NN Taux de BT varie Naissance < 103 μmol/ (60 mg/L) Age ≥ 15 jours < 20 µmol/L

15. Les ictères

16. DEFINITION Lorsqu'un processus pathologique modifie le métabolisme normal et l'excrétion physiologique de la bilirubine ,il en résulte une accumulation de la bilirubine dans le sang qui se manifeste cliniquement par une coloration jaune de la peau, des sclérotiques et des muqueuses appelée ictère (ou Jaunisse). L’ictère en lui-même n'est pas une maladie, mais un signe de la pathologie sous jacente. Ictère = taux de bilirubine totale > 51 μmol/L (30mg/L)

17. Définition Subictère visible sur la conjonctive taux de bilirubine totale 20 à 51 μmol/L Pour préciser le mécanisme d’un ictère, il faut toujours connaître les valeurs réelles de la BC et de la BNC. Ictère à BC = BC ˃ 3 µmol/L Ictère à BNC = presque la totalité de la bilirubine dosée Ictère à B Mixte= 50% de chacune des bilirubines

18. APPROCHE DIAGNOSTIQUE

19. DIAGNOSTIC CLINIQUE L’ interrogatoire poussé et l'examen physique sont d'une importance capitale et permettent de poser un diagnostic dans environ 85% des cas. Signes cliniques En plus de la coloration jaune de la peau et des conjonctives, on peut retrouver Prurit Asthénie Amaigrissement Vomissements Fièvre et en fonction de l’étiologie douleurs abdominales hépatomégalie et/ou splénomégalie

20. Examens biologiques Mesure du taux de bilirubine totale: confirme le diagnostic de l’ictère Evaluer le rapport bilirubine non conjuguée / bilirubine conjuguée = orientation étiologique FNS évaluer les taux d'érythrocytes (globules rouges), de leucocytes (globules blancs) et de thrombocytes (plaquettes): orientation étiologique Dosage sérologiques: dépistage des hépatites A, B ou C Exploration de la fonction hépatique: Dosage Transaminases Phosphatases alcalines Taux de prothrombine Dosage des protides totaux et de l'albumine

21. Examens radiologiques Si une obstruction des voies biliaires est suspectée, des examens peuvent aider au diagnostic : L’ échographie abdominale à la recherche surtout des calculs biliaires. Une tomodensitométrie (TDM) utile pour identifier les tumeurs et dilatation des voies biliaires. Imagerie par résonance magnétique (IRM) permet d'identifier la cause et la localisation de l’ obstruction des voies biliaires

22. Classification Les ictères se différencient en : A- Ictères à bilirubine non conjugués (BNC) dus à : 1- un déficit génétique de l’enzyme conjuguant la bilirubine. 2- les hyper hémolyses Ce sont des ictères avec des urines et des selles de couleur normale. B- Ictères à bilirubine conjuguée (BC) liés à: 1-une hépatopathie sans dilatation de la voie biliaire principale (hépatite virale, auto immune, cirrhose, hépatopathie métabolique) 2-un obstacle sur la voie biliaire principale avec dilatation de celle-ci dont les principales causes sont la lithiase de la voie biliaire principale et le cancer de la tête et du pancréas.

23. ICTERES A BILIRUBINE NON CONJUGUEE

24. Mécanisme Physiopathologique Hémolyse Pathologique ou Hyperhémolyse Libération Anormale d’Hémoglobine Surproduction de BL Capacités de Conjugaison du Foie Dépassées Ictère à bilirubine libre

25. Ictère à BL par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles Malformations des globules rouges 1- Anisocytose: globules rouges de dimensions variables, Aniso-microcytose: prédominance de petites cellules Aniso-macrocytose: prédominance de grandes cellules

26. Ictère à BL par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles  Malformations des globules rouges Sphérocytose: globules rouges sphériques 1- Maladie de Minkowski Chauffard: (sphérocytose héréditaire), maladie génétique, due une anomalie des protéines de la membrane des globules rouges qui deviennent sphériques et fragiles, avec destruction intrasplénique, entrainant une anémie hémolytique chronique, un subictère et une splénomégalie.

27. Ictère à BL par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles  Malformations des globules rouges Sphérocytose: globules rouges sphériques 2- Drépanocytose: (ou anémie falciforme) maladie génétique grave de l'hémoglobine, avec déformation des globules rouges qui prennent une forme de croissant ou de faucille). Ces globules rouges anormaux sont à l’origine de thrombus des petits vaisseaux sanguins, à l’origine de crises douleurs ( crises vaso-occlusives)

28. Ictère à BL par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles Enzymopathies érythrocytaires Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) appelé aussi favisme . C’est une maladie transmise génétiquement sur le mode récessif, lié à l’X et qui s’exprime chez le sexe masculin. Il se caractérise par une destruction des globules rouges en cas d’ingestion de fèves ou d’un médicament oxydant. Le déficit G6PD bloque les réactions d'oxydation de la voie des pentoses phosphates qui sert aux hématies dépourvues de mitochondrie pour créer du NADPH nécessaire à la formation du glutathion impliqué dans la diminution du stress oxydatif (aérobiose)

29. Ictère à BL par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles  Anomalie de structure de l’Hb La thalassémie est une forme d'anémie héréditaire associée à une hémoglobinopathie (déficience dans la synthèse d'une ou de plusieurs des quatre chaînes formant l'hémoglobine des globules rouges). Il existe deux sortes de thalassémie (alpha et bêta). La forme alpha se caractérise par un déficit de la chaîne de globine-alpha de l'hémoglobine. C’est la forme rare de la maladie. La forme beta se caractérise par l'absence de la chaîne β de l'hémoglobine. L'anémie est due à 2 mécanismes : l'érythropoïèse inefficace et l'hyperhémolyse

30. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Accidents transfusionnels Sur le plan physiopathologique, les accidents transfusionnels sont des réactions immuno-hémolytiques essentiellement liées à un conflit entre les antigènes du groupe sanguin présents sur les hématies transfusées et les anticorps présents dans le sérum du receveur. Il s’en suit une lyse des globules rouges injectées.

31. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Accidents Transfusionnels Incompatibilité ABO: Pour la sécurité d’une transfusion sanguine, le sang administré devrait être du même groupe dans le système ABO que celui du receveur (transfusion isogroupe). Le non respect de cette compatibilité ABO peut provoquer un accident transfusionnel grave par lyse massive des globules rouges transfusés.

32. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Transfusionnels Incompatibilité ABO: Chez les receveurs de groupe A et B, l’hémolyse est due à la fixation des IgManti-A ou anti-B, anticorps naturels et réguliers présents dans le sérum de tous les individus sauf les individus du groupe AB, sur les globules rouges transfusés incompatibles (receveur universel dans le système ABO). Un individu de groupe O présente une IgManti-A et une IgManti-B dans son sérum et ne peut donc recevoir du sang que du groupe O. Mais ses globules rouges ne portent pas d’antigène du système ABOet donc son sang est compatible avec celui des trois autres groupes du système ABO (donneur universel).

33. Groupes sanguins

34. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Transfusionnels Incompatibilité Rhésus : Le système Rhésus est fait d’ antigènes de membrane spécifiques aux globules rouges humains dont seuls cinq jouent un rôle en pratique transfusionnelle : les antigènes D, C, c, E et e. C'est l'antigène D qui définit l'appartenance au groupe RH 1 ou RH -1. Les antigènes du système Rhésus apparaissent très tôt dans la vie embryonnaire. Il n'existe pas d'anticorps naturels anti-Rhésus. Les antigènes Rhésus sont fortement immunogènes et la transfusion d'hématies RH : 1 à un sujet RH : - 1 entraîne, dans 50 % à 80 % des cas , la formation d'anticorps immuns de classe IgG. Ces anticorps peuvent se voir également par immunisation foetomaternelle.

35. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Transfusionnels Immunisation des Polytransfusés Il existe d’autres systèmes antigéniques exprimés à la surface des hématies. Tous ces antigènes peuvent induire la formation anticorps chez les sujets polytransfusés. Ces anticorps immuns sont décelables avec un maximum de probabilité vers le septième ou le quinzième jour après la transfusion ou la série de transfusions. Une nouvelle transfusion peut réactiver cette immunisation avec un risque d'accident hémolytique transfusionnel.

36. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Immunisation fœto- maternelle Incompatibilité  Rhésus Mère Rh - / Enfant Rh + 1ère Grossesse  Accouchement GR foetaux Circulation maternelle Synthèse d’anticorps IgG 2ème grossesse Enfant Rh + + IgGanti Rh sang maternel = Hémolyse foetale Risque Avortement ± précoce Intra utérin Bilirubine éliminée par placenta = Pas d’Ictère Naissance Ictère Intense = Risque de séquelles neurologiques Ictère nucléaire

37. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Toxiques Métaux lourds Intoxication au plomb (ou saturnisme) : la contamination est digestive , respiratoire ou cutanée. Le plomb absorbé est fixé sur les hématies. Il agit directement sur l'hème favorise sa destruction et bloque sa biosynthèse Venins de Serpents et de scorpions: Leurs venins contient des hemotoxines et entraîne une destruction directe de l’hémoglobine.

38. Ictère à BL par Hyperhémolyse Pathologies acquises Les infections Bactériennes présence d’hémolysines dans les toxines de certains germes Paludisme: multiplication des parasites à l’intérieur des globules rouges et éclatement de ces derniers. Facteurs Mécaniques Ports de Prothèse (valvule cardiaque non biologique)

39. Ictère à BL Ictère du nouveau né Environ 50% à 70% des bébés nés à terme et 80% des bébés prématurés développent un ictère dans la première semaine de vie. Il apparaît habituellement 2 à 4 jours après la naissance et disparaît 1 à 2 semaines plus tard sans la nécessité d'un traitement. Il nécessite une surveillance médicale particulière.

40. Ictère à BL Ictère  Physiologique du nouveau né Naissance Majorité GR à Hb F (fœtale) GR à Hb A (adulte) Hyperhémolyse Rapide Augmentation du Taux BL + Immaturité du Foie Défaut conjugaison Ictère à BL

41. Ictère à BL Ictère nucléaire Le taux de bilirubine peut s’élever à 250 à 300 µmol/L. La bilirubine étant liposopuble va se fixer sur les noyaux gris centraux = des lésions cérébrales = une atteinte des nerfs crâniens Ces lésions sont irréversibles . Cet ictère est fréquent chez le prématuré mais peut se voir chez le nouveau né à terme quand la glycuroconjugaisonest retardée où absente par déficit enzymatique.

42. Ictère à BL Diminution de la conjugaison Maladie de Wilson: La maladie de Wilson est une maladie génétique de transmission autosomique récessive caractérisée par une mutation du gène codant pour l’ ATPase, impliquée dans l’excrétion biliaire du cuivre. Il en résulte une accumulation de cuivre dans l’organisme, avec une toxicité particulière pour le foie et l’encéphale.

43. Ictères à BL Déficits Hépatiques en Glucuronyl Transférase Maladie de Gilbert  Déficit Définitif Partiel en GT (hyperbilirubinémie libre congénitale) Affection Héréditaire Fréquente 2 à 4 % Pas de signe d’Atteinte Hépatique Capacité de Conjugaison BL Faible Accumulation BL Ictère Episodique peu Intense (stress, état infectieux, jeûne,excès de fatigue physique, sport intense, facteurs iatrogènes) Régression Spontanée Ictère (ou sous effet inducteurs enzymatiques, phénobarbital)

44. Ictère à BL Déficits hépatiques en glucuronyltransférase Maladie de CriglerNajjar Déficit Définitif Total en GT Ictère Intense à BL 1ères heures de Vie NN Risque Encéphalopathie DC

45. ICTERES A BILIRUBINE CONJIGUEE

46. Ictères à BC Ictères cytolytiques Hépatite virale L’ictère est d’installation progressive, après un syndrome pseudo-grippal, les urines sont foncées. Hépatites Médicamenteuses Toxicité Directe Toxicité Immuno -allergique

47. Ictères à BC La cholestaseest la réduction ou la disparition de l'écoulement de la bile à l’origine d’une accumulation de celle-ci dans les voies biliaires. Elle est souvent due à une obstruction sur le trajet d'évacuation normal de cette bile ou à une maladie hépatique. Elle se caractérise par un ictère et un prurit. Elle peut être secondaire à une tumeur, une infection ou des calculs. Les dosages biologiques mettent en évidence une augmentation des phosphatases alcalines, des transaminases. et de la bilirubine. Les selles sont décolorées, couleur blanc mastic et les urines foncées.

48. Ictères à BC Ictères Cholestatiques Cholestase Gravidique La grossesse normale a peu de retentissement sur le foie et la fonction hépatique même s’il existe un ralentissement de la vidange de la vésicule biliaire. La cholestase gravidique est une affection exclusive de la grossesse qui survient au troisième trimestre et plus rarement au second. . Elle se caractérise par un prurit intense situé principalement au niveau des paumes des mains, de la plante des pieds et du tronc, mais qui peut être généralisé. L'ictère accompagne le prurit dans 10 à 20 % des cas. La disparition des symptômes est rapide après l'accouchement. Ce syndrome ne menace pas la mère mais est augmente la mortalité périnataleet fœtale in utero. Il existerait des prédispositions ethniques et familiales, et la récidive chez une même patiente est fréquente lors des grossesses suivantes. La cholestase gravidique est caractérisée sur le plan biologique par l'augmentation des transaminases et de la bilirubine conjuguée.

49. Ictère à BC Ictères Cholestatiques Cholestases Intra –Hépatique= Compression ou Atteinte des Voies Biliaires Intra -Hépatique  Tumeurs Primitives ou Secondaires du foie  Maladies de surcharge Amylose Stéatoses   Cirrhose Biliaire Primitive  Cholangite Sclérosante  (Affection Inflammatoire des Voies Biliaires Intra et Extra –Hépatique)

50. Ictère à BC Ictères Cholestatiques Cholestases Extra -Hépatique Principales Lithiase Cholédocienne Cancer de la tête du Pancréas  Autres Causes Sténose Cicatricielle de la Voie Biliaire Principale  Pancréatite Chronique Parasitaires (Ascaris, Kyste Hydatique, Douve) Compression par ADP