José Geraldo Speciali Professor Senior de Neurologia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

1. Cefaleias primárias Diagnóstico diferencial e tratamento José Geraldo Speciali Professor Senior de Neurologia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP)

2. 1. Migrânea • 1.3 Chronicmigraine • 1.4 Complicationsofmigraine • 1.4.1 Status migrainosus • 1.4.2 Persistent aura withoutinfarction • 1.4.3 Migrainousinfarction • 1.4.4 Migraine aura-triggeredseizure • 1.5 Probablemigraine • 1.5.1 Probablemigrainewithout aura • 1.5.2 Probablemigrainewith aura • 1.6 Episodicsyndromesthatmaybeassociatedwithmigraine • 1.6.1 Recurrent gastrointestinal disturbance • 1.6.1.1 Cyclicalvomitingsyndrome • 1.6.1.2 Abdominal migraine • 1.6.2 Benignparoxysmalvertigo • 1.6.3 Benignparoxysmaltorticollis • 1.1 Migrainewithout aura • 1.2 Migrainewith aura • 1.2.1 Migrainewithtypical aura 1.2.1.1 Typical aura withheadache 1.2.1.2 Typical aura withoutheadache -- 1.2.2 Migrainewithbrainstem aura • 1.2.3 Hemiplegicmigraine 1.2.3.1 Familial hemiplegicmigraine (FHM) 1.2.3.1.1 Familial hemiplegicmigrainetype 1 (FHM1) 1.2.3.1.2 Familial hemiplegicmigrainetype 2 (FHM2) 1.2.3.1.3 Familial hemiplegicmigrainetype 3 (FHM3) 1.2.3.1.4 Familial hemiplegicmigraine, other loci • 1.2.3.2 Sporadichemiplegicmigraine • 1.2.4 Retinalmigraine

3. Atualização na fisiopatologia Teoria neurolímbica

4. Migrânea • Hipersensibilidade - dismodulação (herdada) • Sensibilização - periférica - central

5. Migrânea hemiplégica familiar (MHF) • Há 3 loci conhecidos para a MHF • MHF1: gene codificado para canal de cálcio tipo P/Q, subunidade α, CACNA1A (expressa em neurônios) • MHF2: <25% das MHF cases, mutação no gene Na+/K+-ATPase (expressa em astrócitos) • MHF3: subtipo raro mutação no canal de sódio, subunidade α codificando o gene, SCNA1 (expressa em neurônios) FHM-1 CACNA1AP/Q voltage-gated Ca2+channel chr 19 FHM-2 ATP1A2Na+/K+ ATPase chr 1q23

6. Dismodulação cortical -Deficiência de Magnésio ( Ramadan e col, Headache, 1989; 29:416-19) - Disfunção mitocondrial - Óxido Nítrico - Aumento de aspartato e glutamato ( Welch e col. Headache, 1990; 8 : 817-28)

7. Dismodulação e sensibilização central na migrânea

8. DISFUNÇÃO NEUROVASCULAR NA MIGRÂNEA Estímulos exógenos ou endógenos Hiperexitabilidade encefálica Predisposição genética premonitórios aura dor sintomas gastro- intestinais

10. Pontos de vista atual da migrânea • Distúrbio primário do encéfalo e não dos vasos sanguíneos. • A disfunção do tronco que exerce influências em vasos cranianos OU um distúrbio dos sistemas de modulação subcortical. • Neste modelo, neurônios nociceptores do gânglio trigeminal (2ª. ordem de transmissão) são sensibilizados, conduzindo estímulos para outros núcleos do tronco: substância cinzenta periaquedutal (envolvida na modulação da dor, núcleo dorsal da rafe (principal núcleo serotoninérgico) e o locuscoeruleus (principal núcleo noradrenérgico). • E para o tálamo (3ªordem)

11. neurovascular • Anormalidade na modulação dos circuitos do tronco cerebral. • A substância cinzenta periaquedutal (PAG) parece ter um papel crítico na gênese e tem sido rotulado de "gerador de enxaqueca." • Estudos de neuroimagem sugerem conectividade funcional entre moduladores da dor no tronco encefálico e sistema límbico. Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002.

12. Headache; 2012 Nov-Dec; 52(10):1553-65.

13. O conceito PAG como "gerador de enxaqueca" é expandido a uma rede neurolímbica da dor Hiperexcitabilidade cortical (mostrado na córtex occipital) também é influenciada pelos circuitos do tronco cerebral OFC:Córtex órbito-frontal PFC:Cortéx pré-frontal SSN: Nucelosalivatório anterior

14. FisiopatologiaCortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA • A expansão do conceito de sensibiliza ção central explica melhor as anormali dadesintercríticas do migranoso • Amigdala: atenção, condicionamento, memoria de evocação • Córtex cingulado (ACC): reações emocionais à dor, avaliação da dor, mecanismos de recompensa resolução de conflitos. Priorizar comportamento ao lidar com estímulos emocionais ou doloroso, modulação da dor com a distração. • Córtex orbital e pré-frontal medial (PFC): papel importante no controle da dor modulando cicuitos, ativando circuitos inibitorios • Ínsula:envolvida na interocepção (a avaliação subjetiva do estado interno do corpo), ansiedade antecipatoria, a ativação da insula é reduzida por ansiolítico. • Hipotálamo: sono-vigília, equilíbrio autonômico/endócrino

15. Fisiopatologia: Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA • Circuitos mesencefálicos + sistema límbico influenciam fortemente a modulação da dor • O modelo “neurolímbico” expande o conceito de sensibilização central que não fica restrita ao tronco cerebral e aos neurônios trigeminais

16. Fisiopatologia: Cortical X Tronco Cerebral (S. periaquedutal) X Teoria NEUROLÍMBICA • fMRI demostra nos períodos interictais dos migranosos que o circuito neurolímbico é disfuncional com hipometabolismo em varias regiões, que se acentua com a duração, frequência e gravidade das crises

17. Teoria Neurolímbica • Explica • Sintomas intercríticos • Pródromos • Influência do estresse e emoção como desencadeante de crise • Influência bidirecional de transtornos psiquiátricos, psicossociais e eficácia de tratamentos não medicamentosos • E as grandes mudanças na história natural da doença com as mudanças da vida

18. Sistemas descendentes que modulam a transmissão de sinais ascendentes de informações de dor CÓRTEX AMIGDALA HIPOTÁLAMO SISTEMA ANTEROLATERAL SUBSTÂNCIA CINZENTA PERIAQUEDUCTAL NÚCLEO PARABRAQUEAL FORMAÇÃO RETICULAR BULBAR LOCUS COERULEUS NÚCLEO RAFE CÔRNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL

19. O modelo neurolímbico como heurístico • Consequencias para o tratamento: Holroyd et al, demonstraram que terapias comportamentais combinados com farmacoterapias são mais eficazes • Comorbidades da migranea com fibromialgia, irritável síndrome do intestino e a depressão tem levado à sugestão de que cada uma delas faz parte de um especto de disturbio dismodulatirio central • O modelo sugere que vejamos como uma rede disfuncional à dor e da modulação emocional onde a conectividade alterada do sistema límbico pode resultar em doenças disfuncionais

20. Implicações pragmáticas de um modelo neurolímbico (1) avaliação clínica (2) educação do paciente: influencia de fatores neurolimbico no humor e fator risco p migranea tranformada (3) tratamento (4) pesquisa

21. Conclusão • Migrânea como um distúrbio na rede de dor neurolímbica. • Estudos de neuroimagem da crise de enxaqueca demonstram ativação do PAG e do sistema límbico. • Aumento progressivo da disfunção pode resultar em maior gravidade da doença, resultando em surgimento da migrânea crônica ou refratária. • Considerando a enxaqueca como um espectro de influência neurolímbica pode promover mudanças promissoras na pesquisa e clínica

22. Atualização em Sintomas ALODINIA

23. HIPERALGESIA Definição: AUMENTO DA RESPOSTA A UM DADO ESTÍMULO QUE NORMALMENTE É DOLOROSO

24. Térmicos – Calor e Frio – através do QuantitativeSensoryTesting– Fibras do tipo A e Tipo C • Mecânico Estático – Monofilamentos(Von Frey test) – Mediado pelos mecarroceptoresA e A • Mecânico Dinâmico – Brush Allodynia test– Realizado com o uso de gaze, escova de dente mecânica, pincel – Mediado pelos mecanorreceptores A e A • Questionário – Lista de Checagem

25. Lista de Checagem de Alodinia (ASC-12) Bigal et al, 2008

26. Lista de Checagem de Alodinia (ASC-12) Bigal et al, 2008

27. M.E. Bigal, MD, PhD, S. Ashina, MD, R. Burstein, M.L. Reed, PhD, D. Buse, PhD, D. Serrano, MA, and R.B. Lipton, MD On behalf of the AMPP Group*. Prevalence and characteristics of allodynia in headache sufferers: A population study Neurology. 2008 April 22; 70(17): 1525–1533 Alodinia em migranosos

28. 1 4 2 Burstein R, Cutrer FM, Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack: clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine. Brain 2000;123:1703–1709. Throbbing 1 – Peripheral sensitization Forehead Allodynia 3-Thalamic Sensitization Extracephalic Allodynia 2 – Central sensitization

29. Rami Burstein, PhD,1–3 Beth Collins, RN,1 and Moshe Jakubowski, Defeating Migraine Pain with Triptans:A Race against the Development of Cutaneous Allodynia Ann Neurol 2004;55:19–26

30. Moshe Jakubowski, PhD; Dan Levy, PhD; Itay Goor-Aryeh, MD; Beth Collins, RN; Zahid Bajwa, MD; Rami Burstein, PhD. Terminating Migraine With Allodynia and Ongoing Central Sensitization Using Parenteral Administration of COX1/COX2 Inhibitors. Headache2005;45:850-861 Abuso de opióides

32. Allodynia in Migraine, Clin J Pain2013;29:577–582Clinical Observation and Role of Prophylactic TherapyUsha K. Misra, MD, DM, Jayantee Kalita, MD, DM, and Sanjeev K. Bhoi, MD, DM • 127 migranosos foram aleatorizados para receber amitriptilina (25 to 50 mg/d) ou divalproato (500 to 750 mg/d) • Foram avaliados quanto ao efeito profilático das crises e presença de alodinia aos 3 e 6 meses • Quanto á eficácia no controle das crise divalproato foi superior à amitriptilina aos 3 meses mas os resultados foram comparáveis aos 6 meses • Os efeitos colaterais foram comparáveis e nenhum paciente interrompeu tratamento por causa deles

33. Atualização no tratamentoprofilático MEDICAMENTOSO

34. Lampl C, Katsarava Z, Diener HC, Limmroth V. J NeurolNeurosurgPsychiatry. 2005 Dec;76(12):1730-2.Lamotriginereducesmigraine aura andmigraineattacks in patientswithmigrainewith aura. • Aura da migrânea LAMOTRIGINA

36. Atualização no tratamentoda crise MEDICAMENTOSO

37. Becker, WJ. The premonitory phase of migraine and migraine management. Cephalalgia, 2013; 0(0) • In conclusion, there is evidence that: • 1) Naratriptan can prevent some migraine attacks when taken during the premonitory period (open label evidence); • 2) Domperidone can prevent some migraine attacks when taken during the premonitory period (double-blind, placebo-controlled, crossover evidence); • 3) Both drugs appear to work better when taken early (at least 2 h) before headache onset.

38. Dependente da fase da crise • Pródomo: Metoclopramida - domperidona AINEs de vida média longa • Aura: o mesmo • Cefaleia Triptanas + AINEs

40. Antagonistas dos receptores CGRPHo TW, Mannix LK, Fan X, et al, on behalf of the MK-0974 Protocol 004 study group. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology2008; 70:1304

41. Atualização no tratamentoOutros Neuromodulação Bloqueios Toxina botulínica Forâmen oval patente

42. Atualização no tratamento Neuromodulação Bloqueios

43. Medidas intervencionistas para cefaleias refratárias • Migrânea • Estimulação de nervos occipitais • Bloqueio de nervos occipitais • Toxina botulínica • Desativação de “trigger points” • Forâmen oval patente

44. Medidas intervencionistaspara cefaleias refratárias • Cefaleia em Salvas • Bloqueio de nervos occipitais • Estimulação de nervos occipitais • Estimulação hipotalâmica

45. Medidas intervencionistaspara cefaleias refratárias • Cefaleia Cervicogênica • Bloqueio de nervos occipitais • Estimulação de nervos occipitais

46. Neuroestimulações testadas nas cefaleia primárias Magis,D, Schoenen, J. www.thelancet.com/neurology Vol 11 August 2012

47. Base para DBS Hemicrania contínua Hemicrania Paroxística

48. ESTIMULAÇÃO MEDULA CERVICAL ALTA Cefaleia em Salvas

49. Cefaleias trigêmino-autonômicas Estimulações periféricas

50. Estimulação Nervo Occipital Cefaleia em Salvas, SUNCT, Hemicrania Paroxística e Contínua