TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIKLARINDA YAKLAŞIM

1. TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIKLARINDA YAKLAŞIM Dr. FARUK BUYRU İ.ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ kadINHASTALIKLarI VE DOĞUM ANABİLİM DALI REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ VE İNFERTİLİTE BİLİM DALI

2. Neden Olmadı? • IVF başarısızlığı hem hasta, hem de doktor açısından sıkıntılı bir durumdur • Pek çok soru var • Ancak net bir yanıt yok

3. Hasta kendini suçluyor • Neyi yanlış yaptım? • Hareket, istirahat? • Stress? • Benim vücudum gebeliği kabul etmiyor mu?

4. Hastayı anlayışla karşılamak gerekiyor • IVF başarısızlığından sonra hasta çok kırılgandır • Doktoruna kızgın olabilir • Doktorunu suçlayabilir • Doktor hastası ile kolaylıkla konuşabilmeli • Hastasını yalnız bırakmamalı, en çok bu anda desteğe ihtiyacı vardır

5. İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- Klivaj aşamasında iyi kalitede embryo

6. İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- Klivaj aşamasında kötü kalitede embryo

7. İmplantasyon başarısızlığı olasılığı- iyi kalitede blastosist

8. Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı • 40 yaş altı bir kadında, en az 3 siklus ve en az 4 embryo transferi sonrası gebelik oluşmaması • Couglan et al. RBM Online 2014

9. İmplantasyon Embryo Endometrium

10. Beklenmeyen TİB • Genç yaş • Yeterli over rezervi • İyi kalitede embryolar • Rutin incelemede pelvik patoloji yok Araştırılmalı

12. Yönetim • Kadın doğumcu, embryolog birlikte değerlendirmeli • İnfertilite nedeni, önceki tetkik sonuçları, tedavi protokolü, oosit ve embryo kalitesi gözden geçirilmeli • Ne araştırılmalı?

13. TİB – Etyoloji • Azalmış endometrial reseptivite • Uterinkaviteileilgilianormallikler • İnce endometrium • Adezyonmolleküllerininbozukekspresyonu • İmmünolojikfaktörler • Trombofililer

14. TİB – Etyoloji • Defektifembryonikgelişim • Gamet / Embryodagenetikanormallikler • İnvitrokültürünyanetkileri • Suboptimal kültürkoşulları • Diğerfaktörler • Endometriozis - adeno0myozis • Hidrosalpenks • Ovaryenstimülasyon • Suboptimal ET

15. TİB - Araştırma • Uterus • Histeroskopi • SİS • APL Tarama • Trombofilitaraması? • Karyotip • TSH • HBA1c

16. Pek çok test var • Pahalı • Etkinliği kanıtlanmış değil • Daha fazla kafa karışıklığına neden oluyor • Klinik kullanım çok iyi tanımlanmamış

17. TİB’yeyaklaşım • Klinisyen ne yapabilir? • Labaratuarda ne yapılabilir? • Ampiriktedaviseçenekleri

18. Klinisyen ne yapabilir? • Hidrosalpeksiçıkar • İntrakaviterlezyonlarıçıkar • 5 cm’denbüyük intramural myomlarıçıkar • Transfer tekniğinidüzelt • Blastokisttransferi

19. Hidrosalpenks • IVF uygulanan hastaların canlı doğum oranları, hidrosalpenks olmayan IVF olgularının yarısı kadardır • Hidrosalpenks olanlarda IVF öncesi salpenjektomi gebelik, implantasyon ve canlı doğum oranlarını düzeltir

20. Uterin Faktörler • USG: Myom, hidrosalpenks • HSG: İntrauterin patolojiler ve hidrosalpenks • Sonohisterografi • Histeroskopi: • TİB’dahisteroskopik patoloji bulma % 25-50 (MakrakisandPantos 2010) • Erken folliküler faz, midluteal faz?

21. Endometrium • Histeroskopi • Hidrosalpenks • Reprodüktif immünoloji • Daha yeni girişimler

22. Histeroskopi • Submüközmyomlar çapına bakılmaksızın çıkartılmalı • İntramuralmyomlar: Kaviteye bası veya >5 cm • Endometrial polipler • Uterin septum • İntrauterin adezyonlar

23. Myomlarve IVF • Myomçapıveyerleşimyeriönemlidir • Uterinkavitededistorsiyonvarsamyomektomiyapılmalıdır • Büyükmyomlarveaçıklanamayanbaşarısız IVF siklusuolanhastalardamyomektomidüşünülmelidir

24. İnce Endometrium • hCG veya transfer günü < 7mm • Turner S, T şeklinde uterus • RT, intrauterin cerrahi veya infeksiyon • Ashermann • Histeroskopi yapılmalı

25. İnce Endometrium - Tedavi • Modifiyelongprotokol+Estrogen (2. günden itibaren E2 valerate 6-8 mg/g veya 400 mcg/gün E2 transdermal bant) • 1 hafta sonra ve daha sonra 3-4 gün ara ile kontrol • Endometrium > 5 mm olunca Gn başla • hCG gününe kadar estrogen tedavisine devam • Embryolar dondurulabilir, daha sonra yüksek doz E2 ile DET

26. İnce Endometrium- GCSF • hCG günü, endometrialkaviteye ‘granulosit koloni stimüle edici faktör’ perfüzyonu • Gleicher et al 2011

27. Endometrial Hasar Oluşturma • Önceki siklustaluteal fazda endometrial hasar • Daha önce IVF uygulanmış ve gebe kalamamış 130 hasta • 8-12-21 ve 26. günlerde endometrialbiopsi • İmplantasyon %27.7, gebelik % 66.7 ve canlı doğum %48.9 • Endometrialbiopsi yapılmayanlarda %14.2, %30.3 ve % 22.5 • Barash et al 2003, Raziel et al 2007, Karimzadeh et al 2009, Narvekar 2010

28. Endometrial Hasar • Daha önce 1 veya daha fazla IVF başarısızlığı olanlarda, IVF öncesi siklusta tekrarlayan endometrialbiopsilerimplantasyon oranını önemli ölçüde arttırmaktadır • Raziel A et al. Fertil Steril 2007. • Narvekar SA et al. J Hum ReprodSci 2010. • Gnainsky Y et al. Fertil Steril 2010. • Barash et al Fertil Steril 2003

29. Embryo • Preimplantasyon genetik tanı • Blastosist transferi • Asiste hatching • Co-culture • Embryo seçiminde diğer yöntemler • Donör oosit/embryo

30. PGT • İki RKÇ yararı yok (Gianaroli 1999, Werlin 2003, Donoso 2007) • Comparativegenomichybridisation (CGH, microarray- CGH ve single-nucleotidepolymorphismmicroarray): Anöploidi için yararlı (Fragouli 2011)

32. Asiste Hatching • Meta-analiz (Seit et al. Cochrane Database 2005) • AH ile gebelik oranları daha iyi, ancak canlı doğum oranlarında fark yok • Sallam et al 2003: Tekrarlayan IVF başarısızlığında AH ile daha yüksek implantasyon, gebelik ve devam eden gebelik oranları

34. Co-culture • Blastokistgelişiminidesteklemekiçinmedyanınyetersizliğinden co-culture ihtiyacıdoğmuş • Çeşitlihücredizilerikullanılabilir: • Vero hücreleri • Fibroblastlar • Granülozahücreleri • Tubal epitelyalhücreler • Endometrial hücreler • Prospektif randomize çalışmalarseçilmemişhastalardaherhangibiryararınıgöstermemiş(Sakkas 1993, Bolton 1994)

35. Embryo Transferi • Kötü embryo transfer tekniğininyardımcıüremetekniklerindekibaşarısızlıklarınyaklaşık % 30’undan sorumluolduğutahminedilmektedir Cohen 1998

36. Sperm Kalitesi • Geleneksel semen analiz parametreleri sperm kalitesini yansıtmaz • Genetik testler • Sigara, genital infeksiyonlar, kemoterapi ve radyoterapi • Sperm DNA hasarı

37. Sperm DNA Testleri • Sperm DNA fragmantasyon ölçümü • DNA fragmantasyon indeksi > % 27 ise gebelik başarısızlığı • Sonuçlar tartışmalı • Ancak araştırma amaçlı

38. Sperm DNA Fragmantasyonu • Medikaltedavi: Oral antioksidan, • Düşük DNA hasarlı sperm seçimi: IMSI vb • TESE ile cerrahi sperm elde edilmesi

39. Trombofili • Antifosfolipid antikor sendromu • Konjenitaltrombofililer: FV Leiden, MTHFR, protrombin gen mutasyonu • Çeşitli çalışmalarda çelişkili sonuçlar

40. Trombofili • Literatürde trombofili ve özellikle antifosfolipid antikorlarının TİB ile bağlantısını ortaya koyan çalışmalar mevcuttur. Azem F et al. Hum Reprod 2004. Grandone E et al. Fertil Steril 2001. • Trombofili saptandığında, LMWH tedavisinin IVF sonucunu olumlu etkilediğini gösteren çalışmalar vardır. Bohlmann MK. J ReprodImmunol 2011. Qublan H et al. Hum Fertil 2008. • Antifosfolipid antikor sendromu (AFS) saptandığında tedavi yöntemi olarak LMWH’ye ek mini-doz aspirin ve/veya kortikosteroidler de önerilebilir.

41. Trombofili • Trombofili test sonuçları negatif olan TİB hastalarında, ampirik tedavi etkin değildir ve bu nedenle önerilmemelidir • Seshadri S et al. Fertil Steril 2011. • Berker B et al. Fertil Steril 2011.

42. Yaşam Tarzı Değişiklikleri • Sigara-kadın: Daha fazla Gn, daha az oosit, daha fazla siklus iptali, düşük implantasyon oranları • Sigara-erkek: Sperm sayısı ve motilitede azalma, anormal sperm morfolojisi ve sperm DNA hasarında artış • VKI: 19-29 kg/m2 • Alkol

43. Yönetim-kabul edilenler • İmplantasyonu bozacak intrakaviter lezyonlar • Myomlar • Polipler • Septum • Hidrosalpenksi çıkart • Transfer tekniğini düzelt

44. Yönetim-daha az tartışmalı Stimülasyon protokolünü değerlendir Hafif stimülasyon Asiste hatching Blastosist aşamasında transfer

45. Yönetim-tartışmalı • Trombofili tedavisi • Ötiroid hastada, tiroid otoimmünitesi tedavisi • Intralipidve IVIG • Heparin • PGS • IntrakaviterhCG • Intrakaviter GCSF • Medikal tedaviler • Antibiyotikler, aspirin, kortikosteroid, multi-ajan lutealfazdesteği

47. Özet • 3 siklus- 4 ET sonrası gebelik olmaması • Amaç embryo kalitesini ve endometrialreseptiviteyi arttırmak • Histeroskopi • Hidrosalpenks • Submüközmyom, >5 cm intramural myom, septum • Endometrialscratch: Önceki siklusunluteal fazında • Endometriozis, adenomyozis: Ultralong protokol

48. TEŞEKKÜREDERİM