FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

1. FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

2. = procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină Sistemul fibrinolitic - componente: • plasminogenul - precursorul inactiv, existent în plasmă • plasmina - enzimă proteolitică a reţelei de fibrină; se formează în urma modificărilor structurale ale moleculei de plasminogen • activatorii fiziologici ai plasminogenului care iniţiază transformarea plasminogenului în plasmină • inhibitorii naturali ai fibrinolizei care modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe exogene şi endogene

3. 1. Plasminogenul = -globulină sintetizată de ficat şi prezentă în plasmă - are afinitate pentru reţeaua de fibrină de care se leagă prin intermediul situsurilor de legare pentru lizină. 2. Plasmina = proteină bicatenară cu lanţuri peptidice inegale legate prin punţi disulfidice. - lanţul greu conţine situsurile de legare pentru lizină similare conformaţional cu cele ale moleculei de plasminogen. = endopeptidază cu rol în degradarea fibrinei şi a unor factori procoagulanţi (V, VIII). Rol: plasmina limitează extinderea trombusului de fibrină şi previne coagularea intravasculară.

4. 3. Activatorii plasminogenuluise grupează astfel: • Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) = glicoproteină prezentă în ficat, uter, prostată, tiroidă, suprarenale şi plămân, dar şi la nivelul peretelui vascular (endoteliu). • Activatorii plasmatici ai plasminogenului = factorul XI activat şi de kalicreină. • Urokinaza (descoperită iniţial în urină) - există în celulele endoteliale, macrofage, epiteliul căilor urinare, epiteliu cornean, mucoasă gastrică, celule tumorale. • = serinprotează care activează plasminogenul circulant, în timp ce activatorul tisular îl activează pe cel legat. • Streptokinaza stimulează capacitatea fibrinolitică a plasmei; determină desfacerea legăturii peptidice, inducând formarea plasminei.

5. 4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei sunt reprezentaţi de: • Inhibitorii activatorului plasminogenului: 3 tipuri de PAI: - PAI-1 - din endoteliu, hepatocit, fibroblaste, CMN. - PAI-2, de tip placentar are o concentraţie crescută în sarcină şi scade rapid după eliminarea placentei - PAI-3 îşi potenţează activitatea în prezenţa heparinei. • 2-antiplasmina = glicoproteină - rol major - roluri: - efect inhibitor asupra plasminei - în adsorbţia plasminogenului pe reţeaua de fibrină - în formarea fibrinei legate în prezenţa factorului XIII activat. Alţi inhibitori ai fibrinolizei -a2-macroglobulina, sintetizată în ficat, acţionează lent, după ce întreaga cantitate de a2-antiplasmină s-a cuplat cu plasmina. -a1-antitripsina.

6. ETAPELE FIBRINOLIZEI 1. Activarea plasminogenului - se realizează prin intermediul activatorilor tisulari, plasmatici, a urokinazei şi a streptokinazei. Mecanism: • activatorul tisular, eliberat din endoteliul vascular se fixează pe cheagul de fibrină prin intermediul situsurilor de legare pentru lizină. • în paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaţa reţelei de fibrină, chiar în timpul formării acesteia. • pe suprafaţa reţelei de fibrină atât activatorul cât şi plasminogenul suferă modificări care facilitează interacţiunea lor şi formarea plasminei active care rămâne fixată pe cheag exercitându-şi astfel efectul local.

7. 2. Degradarea fibrinei- are loc progresiv : I. îndepărtarea peptidelor mici de la capătul carboxi-terminal a lanţurilor a => fragmente mari coagulabile, sub influenţa trombinei. II. îndepărtarea altor fragmente peptidice din lanţurile b => fragmentul X, coagulabil. III. din fragmentul X rezultă apoi fragmentele Y şi D. IV. din fragmentul Y rezultă un fragment D şi un fragment E. 3. Inactivarea plasminei - Pe măsura degradării fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice şi este inactivată: - Antiplasmina are o mare afinitate pentru plasmină determinând inactivarea ei aproape instantaneu. - Ulterior, intervine inhibitorul cu acţiune lentă, a2-macroglobulina.

9. CONTROLUL FIBRINOLIZEI - La nivelul microcirculaţiei: fibrinoliză crescută pentru menţinerea permanentă în stare liberă a căilor patului vascular. - În timpul efortului fizic: fibrinoliză crescută - La nou-născut, în sarcină şi în menopauză: fibrinoliză scăzută PERTURBĂRI ALE SISTEMULUI FIBRINOLITIC • Fibrinoliza exagerată => hemoragii - în insuficienţă hepatică, postoperator, în accidente transfuzionale • Coagularea intravasculară diseminată (CID) Cauza:alterări endoteliu + stază capilară + factori trombogeni. - Etapa I: => agregate trombotice mici, diseminate, datorită activării difuze a trombinei. - Etapa II: consumul anormal de factori procoagulanţi => stare de hipocoagulabilitate, urmată de o fibrinoliză exagerată => tulburări hemoragice diseminate severe