Pankreatogenní diabetes mellitus

1. Pankreatogenní diabetes mellitus Bc. Pavel Bělunek,Interní oddělení, Interna III Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o.

2. Úvod • Klasifikace diabetes mellitus a glukoregulačních poruch dle WHO z roku 1999 zahrnuje pojem ostatní specifické typy diabetu (dříve „sekundární DM“), kam patří: • genetický defekt funkce B buněk • genetický defekt účinku inzulinu • onemocnění exokrinního pankreatu • endokrinopatie • chemicky a léky indukovaný diabetes • infekce • neobvyklé formy imunologicky podmíněného diabetu • genetické syndromy asociované s diabetem.

3. Z celkového počtu diabetiků tvoří: • DM 1. typu 7,0 % • DM 2. typu 91,7 % • ostatní specifické typy DM pouze 1,3 %. • Mezi nejčastější formy sekundárního diabetu patří poruchy tolerance glukózy při onemocněních slinivky břišní.

4. V následujícím výkladu budeme hovořit o DM při onemocněních exokrinního pankreatu neboli o pankreatogenním DM. • V klinickém obraze většinou dominuje gastrointestinální symptomatologie (bolesti břicha, nadměrný odpad tuků stolicí, meteorismus, nechutenství…) a poruchy výživy ve smyslu malnutrice, takže diabetologické hledisko může být podceněno. • Pacienti s pankreatogenním DM jsou za hospitalizace vedeni a léčeni pod diagnózou základního onemocnění (většinou chronická pankreatitida nebo karcinom pankreatu). V dekursech (stejně tak v diagnostickém souhrnu lékařských propouštěcích zpráv) těchto pacientů je diagnóza sekundárního diabetu uváděna zpravidla až na druhém či dalším místě. • Předpokladem správného zhodnocení patologického a klinického stavu je objektivní definování charakteru exokrinní léze pankreatu (CT pankreatu, ERCP, endosono pankreatu) a současně přesné vyšetření poruchy tolerance glukózy (glykemický profil, příp. OGTT) včetně posouzení reziduální sekrece inzulinu (C-peptid hodinu před jídlem a hodinu po jídle).

5. Pankreatogenní DM není vzácností, neboť přibývá chorob exokrinního pankreatu a pacienti déle přežívají i po totální pankreatektomii. • Udávaný výskyt diabetu u chorob pankreatu je v následující tabulce.

7. Akutní pankreatitida • většinou nevede ke vzniku chronické pankreatitidy, a tedy ani ke vzniku diabetu, pokud nenásledují komplikace jako pseudocysty pankreatu nebo striktury (zúžení) pankreatických vývodů. • Přechodná hyperglykemie je většinou v důsledku akutní stresové reakce spojená se zvýšením sekrece glukokortikoidů, katecholaminů a glukagonu.

8. Při závažném poškození tkáně pankreatu v pozdější fázi těžké akutní pankreatitidy nacházíme hyperglykemii, jejíž příčinou je absolutní nedostatek inzulinu, neboť zničená pankreatická tkáň produkuje menší množství inzulinu, než je potřeba pro metabolismus. Tento pankreatogenní diabetes mellitus je u akutní pankreatitidy většinou přechodným jevem, naopak u pankreatitidy chronické je trvalý a vyžaduje doživotní substituci inzulinu. • U nediabetika s akutní pankreatitidou, který má vysoké hladiny krevního cukru, je nutno přistoupit ke korekci glykemií inzulinem (s. c., v infuzích nebo v lineárním dávkovači).

9. Chronická pankreatitida • je u nás nejčastější příčinou sekundárního diabetu, jehož vznik je závislý na závažnosti a rozsahu exokrinní léze. • Vzhledem k velké funkční rezervě pankreatu musí být zničeno 80–90 % exokrinní a endokrinní tkáně, aby došlo k projevům malabsorpce a diabetu. • Hlavní příčinou je fibróza pankreatu s útlakem až zánikem kapilár zásobujících Langerhansovy ostrůvky, takže výsledkem je nedokrevnost až zánik buněk produkujících inzulin.

10. Sekrece inzulinu je snížená a další pokles závisí na progresi exokrinní patologie. • Převládá názor, že chronická pankreatitida dále progreduje, i když se vyvolávající příčina odstraní, a pak by ubývalo i sekrece inzulinu, ale nikoliv tak rychle a do úplné absence jako u DM 1. typu. • Není ale vyloučeno, že např. při přerušení konzumace alkoholu jako hlavní příčiny pankreatitidy se poškození exokrinní i endokrinní části pankreatu nezastaví. • Sekrece glukagonu může být snížena jen při těžké destrukci ostrůvků; u nemocných se zachovalou reziduální sekrecí C-peptidu byly naopak zjištěny zvýšené hladiny glukagonu v krevní plazmě. • Za těchto okolností nemusí být riziko hypoglykemie tak značné jako u stavů po totální pankreatektomii. Případná nestabilita diabetu zde může souviset s dalšími faktory, jako je trávicí porucha (porucha vstřebávání především tuků a bílkovin), nestabilní a nepravidelná výživa, pokračující konzumace alkoholu, jaterní onemocnění i změněná střevní motilita.

11. V léčení je samozřejmě na prvním místě substituce inzulinem podle zásad známých z léčby diabetu 1. typu. • Stran strategie léčby inzulinem je u těchto nemocných nejvhodnější léčba intenzifikovaným inzulinovým režimem. Ta snižuje riziko hypoglykemie při poruše trávení způsobené malabsorpcí.

12. V praxi však často pozorujeme i přijatelnou kompenzaci diabetu u těchto nemocných při podávání perorálních antidiabetik typu sulfonylmočoviny a renomované monografie tuto taktiku připouštějí. • Předpokladem je však průkaz dostatečné reziduální sekrece inzulinu a stacionární stabilizovaný průběh diabetu. • Moje vlastní poznámka: u omezeného počtu pacientů s pankreatogenní diabetem na našem oddělení jsem se dosud setkal vždy pouze s léčbou inzulinem.

13. Nesmí se zapomínat na účinnou substituci pankreatických enzymů. • Úprava trávení zlepšuje podmínky pro kompenzaci diabetu. • Dále je nutná naprostá abstinence alkoholu • a endoskopická nebo chirurgická léčba stenóz a uzávěrů pankreatického vývodu.

14. Karcinom pankreatu • Diabetes a porucha glukózové tolerance jsou u nemocných s rakovinou pankreatu dost časté a zjišťují se mnohdy dříve, než se rozpozná základní onemocnění. • Diabetes tak může být důležitým podnětem k vyšetření a ke včasné diagnóze karcinomu pankreatu. • Dohady o tom, zda DM 2. typu není rizikovým faktorem karcinomu pankreatu, se nepotvrzují.

15. Karcinom pankreatu patří k nejsmutnějším nádorovým onemocněním v interní praxi. • U většiny pacientů je diagnostikován pozdě, často ve stavu inoperabilním. • Pacienti se k nám opakovaně vracejí k odlehčovacím punkcím pankreatogenního ascitu, k výměně stentů ve žlučových cestách, pro celkové zhoršení stavu apod. • I přes resekci pankreatu a následnou chemoterapii většina pacientů umírá do několika měsíců až let po stanovení diagnózy. • Pětileté přežití je dle literárních údajů prakticky 0%. • Pozorujeme, že část pacientů s karcinomem pankreatu má DM závislý na inzulinu.

16. Pankreatektomie • Totální pankreatektomie většinou vede k závažnějším poruchám metabolismu, než tomu je u jiných chorob pankreatu, avšak resekce menší než 90 % žlázy způsobuje diabetes vzácně. • Po odstranění celé žlázy pochopitelně chybí sekrece všech inzulárních hormonů a kontraregulační mechanismy jsou vážně narušeny. • Jestliže pankreatický glukagon chybí, játra se stanou mimořádně citlivá na inzulin. V důsledku toho i malá dávka inzulinu potlačí produkci glukózy játry a vyvolá těžší a delší hypoglykemii. • Vzhledem k vysokému riziku těžkých hypoglykemií je u nemocných po totální pankreatektomii nezbytné důsledné monitorování glykemie a optimálním režimem je intenzifikovaná inzulinoterapie v malých častějších dávkách.

17. Jak již bylo řečeno, u pacientů po totální pankreatektomii a u pacientů se závažnou chronickou pankreatitidou chybí kontraregulační mechanismy, tudíž je daleko větší riziko těžkých a protrahovaných hypoglykemií. • Z toho důvodu není žádoucí tak těsná kompenzace glykemií jako u DM 1. typu; spokojíme se s vyššími hodnotami KC. • Jinými slovy: těsná kompenzace glykemií na nižších hodnotách u diabetiků obecně zvyšuje četnost hypoglykemií.

18. Krátká kazuistika č. 1. Na naše interní oddělení byl přeložen pacient (z chirurgického oddělení Nemocnice Nový Jičín) po totální pankreatektomii pro adenokarcinom pankreatu – k nastavení inzulinoterapie. Byl v relativně dobrém fyzickém i psychickém stavu, dobře spolupracoval, jeho diabetes byl samozřejmě plně závislý na inzulinu, avšak vcelku dobře kompenzovaný bez tendence k hypoglykemiím. V následujících měsících byl přijat na naše oddělení ještě dvakrát k odlehčovacím punkcím pankreatogenního ascitu. Zemřel na základní onemocnění přibližně půl roku po provedení pankreatektomie, což je dokladem velké závažnosti karcinomů pankreatu.

19. Krátká kazuistika č. 2. Na INT III jsme se v letech 2007 a 2008 opakovaně setkávali s pacientem středního věku, který trpěl opakovanými akutními exacerbacemi chronické pankreatitidy toxometabolické etiologie. Každá ataka onemocnění byla provázena silnými bolestmi; náš pacient přesto i za hospitalizace kouřil, doma nedodržoval žádnou dietu, příliš ani neomezil konzumaci alkoholu. Každou hospitalizaci předčasně ukončil podpisem negativního reversu ihned po ústupu bolestí. Při své chronické pankreatitidě netrpěl diabetem. Pro recidivující obtíže byl objednán k resekci pankreatu na chirurgickou kliniku FN Olomouc. V únoru 2008 byla provedena pravostranná pylorus šetřící hemipankreatektomie. Obávali jsme se, že po operaci se nebude na naše oddělení vracet pro exacerbace chronické pankreatitidy, ale pro dekompenzace diabetu, neboť jeho compliance byla skutečně velmi slabá. Od operace jsme se s naším pacientem setkali pouze jednou, a to v září 2008 pro akutní exacerbaci chronické pankreatitidy toxometabolické etiologie. Po zklidnění bolestí opět odešel na negativní revers. Protože část slinivky břišní zůstala zachována, zatím se nerozvinul pankreatogenní diabetes.

20. Výskyt vaskulárních komplikací u pankreatogenního DM • Pro zopakování – diabetická mikroangiopatie: • diabetická retinopatie • diabetická nefropatie • diabetická neuropatie. • diabetická makroangiopatie: • ateroskleróza koronárních tepen (projevuje se jako ICHS) • ateroskleróza mozkových tepen (ta může vyústit do ischemické CMP) • ateroskleróza tepen dolních končetin (projevuje se jako ischemická choroba dolních končetin).

21. Stejně jako u DM 1. a 2. typu závisí vznik mikrovaskulárních komplikací na délce a stavu kompenzace diabetu. • Podle literárních údajů se vyskytuje u osob s pankreatogenním diabetem bez bližšího rozlišení příčin a klasifikace komplikací retinopatie ve 30 až 40 %, nefropatie ve 23 % a neuropatie v 10 až 20 %.

22. Bartoš a Pelikánová v sestavě 23 nemocných s chronickou kalcifikující pankreatitidou převážně alkoholické etiologie prokázali výskyt mikroalbuminurie (= počáteční nefropatie) ve 21,8 % a neproliferativní retinopatie 8,7 % případů. • Šlo tedy po 10 letech trvání pankreatitidy o počáteční formy. • Neuropatie byla zjištěna v 63,1 % případů, ale výhradně u nemocných s etylismem v anamnéze, takže alkohol hrál zřejmě významnou etiologickou úlohu. • Obecně se uvádí nízký výskyt makroangiopatických komplikací (tj. aterosklerózy), pravděpodobně v souvislosti s nízkým příjmem tuků ve stravě či s jejich porušeným vstřebáváním.

23. Specifika u diabetiků s akutní pankreatitidou • Akutní pankreatitidou (akutním zánětem slinivky břišní) může pochopitelně onemocnět diabetik i pacient, který má glukózový metabolismus naprosto v pořádku. • V prvních dnech akutní pankreatitidy má pacient vyloučen veškerý perorální příjem (STOP per os). • Léky, které pravidelně užívá a má je rozepsané v dekursu, zapíjí minimálním množstvím tekutiny. • Z medikace jsou vyloučena všechna perorální antidiabetika včetně metforminu. • Jestliže má pacient PAD rozepsaný v dekursu, je nutné se domluvit s lékařem, zda má tyto léky skutečně dostat.

24. U diabetika s akutní pankreatitidou jsou zpravidla ordinovány kontroly KC a dle výsledku lékař ordinuje inzulin. • Inzulin může být v tomto případě podáván s. c. (stejně jako v době, kdy diabetik netrpí žádným onemocněním), v infuzích, glukóza je většinou krytá inzulinem; při vysokých hodnotách KC je inzulin aplikován kontinuálně i. v. v lineárním dávkovači. • Z praxe víme, že pokud infuze s inzulinem vykape příliš rychle (což hrozí především na standardních odděleních, kde nejsou běžně používány infuzní pumpy), může glykemie rapidně poklesnout a pacienta přivedeme do hypoglykemie. • Běžně se stává, že diabetik léčený dietou nebo PAD je v době akutní pankreatitidy převeden přechodně na inzulin.

25. Zvláště u těžších forem akutních pankreatitid je po kratší době hladovění přistupováno k enterální výživě pomocí nazojejunální sondy. • U diabetiků je vhodné použít speciální formule (nejčastěji Novasource Diabetes). • Protože v této době stále není možné podávat PAD, jsou profilovány krevní cukry (nejlépe glukometrem) a dle výsledku aplikován inzulin, nejčastěji kontinuálně lineárním dávkovačem, méně často bolusově s. c. • Rychlost aplikace enterální výživy je většinou každým dnem navyšována (od 20 ml/hod. až do 100 ml/hod.), tudíž potřeba inzulinu se bude výrazně měnit. • Enterální výživu aplikujeme zvykle s noční pauzou (od 24 hod. do 4 hod. ráno necháme enterální pumpu vypnutou a sondu odpojenou). Během noční pauzy enterální výživy je nutno přerušit rovněž aplikaci inzulinu lineárním dávkovačem, jinak bychom pacienta přivedli do velmi závažné hypoglykemie! (a je otázkou, za jak dlouho bychom si toho všimli v noci na standardním oddělení!). • U pacientů s vysokou potřebou inzulinu může lékař v noční pauze enterální výživy ordinovat nízký průtok inzulinu (za přísné monitorace glykemií).

26. Je-li ordinována parenterální výživa do centrální nebo periferní žíly, o aplikaci inzulinu platí podobné poznatky jako při enterální výživě. Rozdíl je v tom, že parenterální výživa je aplikována kontinuálně bez noční pauzy. • Při ukončení enterální či parenterální výživy ukončujeme rovněž aplikaci inzulinu lineárním dávkovačem, pokud v ní nechceme z nějakého důvodu pokračovat (rozhoduje lékař).

27. Pacient postupně přechází na pankreatickou dietu (zkratka „P“), která je standardizována na 7 dnů. • Diabetik musí mít dietu pankreatickou diabetickou (zkratka „PD“), jež obsahuje menší podíl cukrů (nejsou vhodné např. piškoty nebo sladký džem). • Po projití pankreatické diety bychom neměli zapomínat, že dále pokračujeme nikoliv dietou 4, ale 9S či 9SX. • Z perorálních nutričních doplňků k sippingu podáváme diabetické formule (např. Diasip). • S postupným přechodem na normální stravu může být diabetik převeden z inzulinu zpět na PAD či dietu.

28. Kazuistika pacienta s DM při chronické pankreatitidě

29. Úvod ke kazuistice • 53letý pacient byl přijat na Internu III 20. 4. 2009 (pondělí) kolem poledne po protrahovaném hypoglykemickém komatu. • Významná anamnestická data (anamnéza čerpána z dostupné dokumentace, od pacienta vzhledem ke zdravotnímu stavu nelze): chronická pankreatitida s pseudocystou, DM na inzulinu (Actrapid 20–10–0 j., Mixtard 30 0–0–14 j.). • Pacient byl hospitalizován na našem oddělení v únoru 2009 pro dekompenzaci DM s výraznou hyperglykemií; přechodně lineární dávkovač s inzulinem. Během předchozí hospitalizace soběstačný, orientovaný, spolupracoval.

30. Abúzus: kouří dlouhodobě, t. č. cca. 5/d, občas si dá pivo (!!!). • Nynější onemocnění: pacient přivezen RLP na IPA. • Dnes po delším stání v obchodě zkolaboval cca v 10:20 hodin, je zpomalené PM tempo, ale orientován místem, osobou, ne časem. • Glykemie od RLP 6,1 mmol/l. • Je amauróza nejasného data. • Bez dušnosti. • Na IPA glykemie 1,9 mmol/l, podána G 40% 40 ml a G 5% 500 ml i. v. Neurologicky jen amauróza nejasného stáří, dif. dg. možnost i amaurózy při hypoglykemii, po glukose již fixuje očima. • Neurologem vyloučena CMP. • K nastavení terapie na int. III, na oddělení agresivní, nespolupracující.

31. Průběh hospitalizace chronologicky • V den příjmu • Na oddělení přivezen na lehátku v kurtech. Při příjmu zmatený, agresivní, vulgární, hlasitě vykřikuje, na lůžku nutná kurtace HKK i DKK i přes hrudník, 2 postranice, pro neklid a agresivitu nebyl zaveden PK (hrozilo by vytržení), má pleny. • Ordinován KC glukometrem v poledne a večer + ve 21 hod., dle stavu častěji. Hodnoty KC na oddělení již v normě. • Během odpoledne stále velmi agresivní a vulgární, pokálená celá postel, na hygieně pacienta se podílelo 6 lidí a trvala asi 45 minut. Stále se snaží vyprostit z kurtů. • Tekutiny a léky plive, perorální příjem nelze, ordinovány infuze. • V noci stav stejný, kurtace, několikrát pokálený, inkontinence moči a stolice.

32. 21. 4. (úterý) • Pacient somnolentní, probuditelný, agresivita již mírnější, stále nutná kurtace. • Perorální příjem nelze. Zavedení NGS k výživě se ráno nezdařilo pro nespolupráci. • Během dopoledne provedeno akutní CT mozku – nález negativní. Na CT voláno ARO, pacient uveden do krátkodobé sedace. • Poté na oddělení bez obtíží zavedena NGS. Zatím podáván čaj, během dne Novasource Diabetes. • V 16:30 hod. zjištěno, že je NGS nefunkční, zrušena, přiordinovány infuze. • Přes den pacient febrilní. • Během noci klidnější, somnolentní, stále nutná kurtace, polohován dle možností.

33. 22. 4. (středa) • Soporózní, kurtace nebyla nutná, inkontinentní, komplexní oš. péče. • Znovu zavedena NGS, krmen a čajován do sondy. • Přetrvávají febrilie, ATB tbl., Novalgin inj. • Provedeno kontrolní neurologické vyšetření: GCS 11, pacient při bazálním vědomí, difuzní encefalopatický nález – kvadruparéza predilekčně na PHK, hypertonie DKK a LHK, fatická porucha (porucha vizu se nejeví) – nejspíše po hypoglykemii ze dne 20. 4., CMP méně pravděpodobná.

34. 23. 4. (čtvrtek) • Přes den opět vulgární, nutná kurtace, hrozí vytržení sondy. • Večer si i přes kurtaci zrušil NGS. • KC ve 21 hod. 3,3, podán sladký čaj a glukóza i. v.

35. 24. 4. (pátek) • KOP, polohován, při vědomí, komunikuje, pro neklid nutná kurtace HKK, krmen, čajován, dieta 9X/1. • Přetrvává inkontinence moče a stolice. • ATB p. o., KC 3x glukometrem, inzulin dle výsledku. • Večer nebyl orientován místem a časem, myslel si, že je v hospodě, hlasitým hovorem rušil ostatní pacienty na pokoji, nutná kurtace HKK i DKK, opakovaně se odkurtoval, zrušil si flexilu, proto přepíchnutá. Večer ordinován Tiapridal i. v., v noci spal.

36. 25. 4. (sobota) • Přes dennení orientován, neklidný, nutná kurtace, komunikuje. • Večer a v noci klidný, zašel si na WC, stále inkontinence moče a stolice, kurtace nebyla nutná, polohuje se sám, v noci spal.

37. 26. 4. (neděle) • Při vědomí, přes den klidný, orientovaný, kurtován nebyl, kontinentní, chodí si na WC. • Inzulin dle KC. • 27. 4. (pondělí) • Stav stejný jako předešlý den. • Hlášen výsledek kultivace stolice, pozitivní Campylobacter jejuni, průjmy nemá, afebrilní.

38. 28. 4. (úterý) • Soběstačný, klidný, orientovaný. • Provedeno kontrolní CT mozku – bez vývoje. • 29. 4. (středa) • Dimise. • Pro doma zredukovány dávky inzulinu.

39. Glykemické profily pacienta v průběhu hospitalizace • Vzor: • 20. 4. 2009 • KC v 15 hod. 6,4 • KC večer 10,2 • KC ve 21 hod. 16,0

40. 21. 4. 2009 • KC v 9 hod. 13,8 • KC ve 21 hod. 12,2 • 22. 4. 2009 • KC ve 13 hod. 15,7

41. 23. 4. 2009 • 24. 4. 2009 • KC ve 21 hod. 6,4 • 25. 4. 2009

42. 26. 4. 2009 • 27. 4. 2009

43. 28. 4. 2009 • KC ve 21 hod. 9,7 • 29. 4. 2009

44. Použité zdroje • PELIKÁNOVÁ, T. et al. Diabetologie a vybrané kapitoly z metabolismu. 1. vyd. Praha: Triton, 2003. 119 s. ISBN 80-7254-358-X. V textu použita str. 15. • BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. Praktická diabetologie. 3. rozšířené vydání. Praha: Maxdorf, 2003. 479 s. ISBN 80-85912-69-4. V textu použity str. 332–336. • MUSIL, F. Pankreatogenní diabetes. Interní medicína pro praxi. 2008, roč. 10, č. 4. s. 159–160. ISSN 1212-7299. • ÚSTAV ZDRAVOTNICKÝCH INFORMACÍ A STATISTIKY ČR. Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2007. online. Cit. 2009-08-17. Dostupný z: <www.uzis.cz/download_file.php?file=3426>. • Vlastní fotografie.

45. Děkuji Vám za pozornost