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Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière. Maladie de Waldenström. Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la femme après 75 ans. Age moyen: 63 ans

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Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

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  1. Prise en charge de la maladie de WaldenströmV.LeblondHôpital Pitié-Salpêtrière

  2. Maladie de Waldenström • Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la femme après 75 ans. • Age moyen: 63 ans • Représente 2% des hémopathies malignes • Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients • Pas de registre épidémiologique. Formes familiales

  3. CRITERES DIAGNOSTIQUES

  4. Critères diagnostiques 2nd international workshop on WM, Owen 2003Athens 2002 • IgM monoclonale quelque soit le taux. • Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes • Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire • Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23- • Parfois (15-20% des cas) • CD5+ CD10-CD23- • CD5+ CD10- CD23+ • CD5- CD10+ CD23+/-

  5. Manifestations cliniques de la maladie de Waldenström Syndrome hyperviscosité Interaction proteine-proteine Cryoglobuline type I HCT, PLT, GB IgM Neuropathie (20%) Cryoglobuline II (5%) Agglutinines froides(<5%) Amylose (1%) Adenopathies, SM <18% Fatigue Signes B Cytokines?

  6. Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration lymphoplasmocytaire X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire

  7. Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement

  8. Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement • Notion de Waldenström asymptomatique • pas de traitement curatif • 20% à 25% des cas sont asymptomatiques au diagnostic et ne nécessitent pas de traitement ( médiane évolution vers un traitement: 8 ans) • Un traitement précoce dans les lymphoproliférations de bas grade ne prolonge pas la survie

  9. Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement • IgM monoclonale doit être monitorée sur l’electrophorèse, le dosage pondéral étant peu reproductif • recherche d ’agglutinines froides et de cryoglobuline à la première consultation • NFS • Béta-2 microglobuline

  10. Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement • Altération de l’état général, fièvre etc.. • Masse tumorale • Hb < 10g, plaquettes < 100.000 • IgM Symptomatique ( hyperviscosité, neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…)

  11. ANALYSES MULTIVARIEES: LE MODELE PRONOSTIQUE Modèle pas à pas des “hazards” proportionnel comportant les 7 variables sélectionnées avec les résultats des rééchantillonnages par bootstrap Variable avant “Hazard” % analyses Initiation du ratio pas à pas traitement incluant la variable Age 2.714 100 Hemoglobine 1.594 84 Plaquettes 1.714 85 B2-microglobuline 1.587 95 IgM monoclonale 1.695 72 Polynucléaires Neutrophiles 1.533 63 Albumine 1.000 43 • Modèle de Cox final • Variable avant “Hazard” • Initiation du Ratio • traitement • Age 2.792 • Hemoglobine 1.456 • Plaquettes 1.970 • B2-microglobuline 1.639 • IgM monoclonale 1.702 ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )

  12. L’INDEX PRONOSTIQUE: ISSWM

  13. ISSWM

  14. TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM

  15. TRAITEMENT: LES OPTIONS • Alkylant • Analogues des purines • Anticorps monoclonaux • Agents biologiques • Intensifications : autogreffe et allogreffe

  16. Première ligne : chimiothérapie

  17. Waldenström’s Macroglobulinemia – 1st line WM1 (UK, Australia, France) Patients WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring treatment Study Randomized phase III Sponsor Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde Chronique Coordinator Véronique Leblond Primary end point To compare the efficacy of chlorambucil to that of fludarabine► response rate Secondary end point Biological study Treatment Chlorambucil 8 mg/m2 D1-D10 /month x 12 max Fludarabine (oral) 40 mg/m2 D1-D5/month x 6 max versus Number of patients 414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200 Centers FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with Roger Owen and Steve Johnson UK

  18. Cytogenetics: results in 201 patients (1) F. Nguyen Venise oct 2010 201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses 175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%) Sex ratio M/F: 1.96 Median Age: 67 [58-73] % of tumour cells: 53% [8-97] 102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine Conventional Karyotypes Successful: 161/199 (81%) Clonal Abnormalities: 79/161 (49%) Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%) Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23 FISH analyses (8 probes) median: 1 abnormality / patient 0-5 abnormalities

  19. Results (2) • Chromosomal abnormalities in WM (n=175) • 6q deletion: 44/136 (32%) • Trisomy 18: 15/108 (14%) • 13q14 deletion: 18/144 (12%) • Trisomy 4: 11/137 (8%) • TP53 deletion: 11/138 (8%) • ATM deletion: 10/135 (7%) • Trisomy 12: 5/139 (4%) • IGH rearrangement: 3/122 (2%)

  20. Biological correlations with chromosal abnormalities in WM patients Results (3) *:IPSS (Morel et al, Blood, 2009)

  21. Patient D K : 46,XY[20] FISH : +4, del6q21,-13 CEP4 (Vysis) Probe CEP4 CEP6g-6q21r (Q-Biogen) 13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)

  22. Results (4) Progression free survival and time to treatment failure in WM patients according to del TP53 *: univariate / **: multivariate analysis

  23. Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs WM CLL LPL MZL MM Déletion6q ++++ + ++ +/- ++ Trisomy 4 Délétion 13q14 ++ ++++ + +++ Trisomie 12 + ++ ++ IgH - +/- t(9;14) t(11;14) t(4;14) t(14;16) Anomalies diverses t(11;18) Hyper/Hypo +3q,7q-,+18q,8p

  24. Progression Free Survival P=0.01

  25. Time to treatment failure P=0.001

  26. Overall survival. P=0.1

  27. Immunothérapie

  28. Immunochemotherapy

  29. Treatment schedule Courses repeated every 4 weeks Infection prophylaxis: - trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol - valaciclovir median number of courses : 4 (1-6)

  30. RFC:Progression-Free Survival (55 patients) Median PFS not yet reached, 60% at 60 months Median follow-up: 48 months

  31. Time to treatment failure according to previous treatments and quality of the response untreated treated P=0.04 CR+ VGPR MR+PR P=0.06

  32. Bortezomib

  33. Traitement première ligne MW

  34. Mild therapy: • control of symptoms • duration of the response Low toxicity Control of symptoms Palliative care ? Patient classification by comprehensive geriatric assessment (CGA) • Group 1 • Completely independent • No comorbidity • Normal, age-matched life expectancy • Group 2 • Somewhat impaired • Group 3 • Severely handicapped • High comorbidity • Reduced life expectancy Intensive therapy:  long lasting remissions! Cure? Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237.

  35. First-line treatments in WM

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