XVIII Workshop – Grupo Português Génito-Urinário, Braga 2013

1. Hepatotoxicidade grave em doente com adenocarcinoma da próstata, sob hormonoterapia André Mansinho, Isabel Fernandes, Daniela Macedo, Luís Costa, Serviço de Oncologia Médica, Hospital de Santa Maria, Lisboa Introdução O carcinoma da próstata é a neoplasia mais frequente no sexo masculino e, nos últimos anos, diversas terapêuticas revelaram aumento da sobrevivência destes doentes o que levou à sua aprovação. Estas terapêuticas, têm por sua vez efeitos secundários, que podem por em risco a vida do doente. A flutamida é um antiandrogénio oral não esteroide, usado para o tratamento de doentes com adenocarcinoma da próstata metastizado em combinação com análogos LHRH, sendo os efeitos secundários na maioria das vezes mínimos e sem repercussão clínica. No entanto, mesmo na hormonoterapia podem ocorrer efeitos adversos para os quais é necessário estar alerta. Julho de 2008 Hepatotoxicidade grave à flutamida: - AST 1649 U/L - ALT 2181 U/L Dezembro de 2010 Cetoconazol Hidrocortisona Caso clínico Janeiro de 2013 Abiraterona Doente do sexo masculino, 68 anos de idade, sem antecedentes pessoais relevantes. Antecedentes familiares de adenocarcinoma da próstata e adenocarcinoma do pulmão, no pai e na irmã, respectivamente. Em Maio de 2007, em consulta de rotina, PSAt de 2,43 ng/mL. Em Dezembro do mesmo ano, verificou-se um aumento muito significativo dos valores, para 248,2 ng/mL. As biópsias prostáticas de Janeiro de 2008 foram negativas, TC toraco-abdomino-pélvica (TC-TAP) e cintigrafia óssea sem evidência de metastização. Manteve valores de PSAt persistentemente elevados, pelo que repetiu a biópsia prostática em Abril de 2008, que revelou um adenocarcinoma da próstata, Gleason 7 (4 + 3) em dois de seis fragmentos examinados e interessando no conjunto cerca de 5% do total da amostra. TC-TAP (Abril 2008) com metastização ganglionar e, na cintigrafia óssea, um padrão de hiperfixação em D12 e no isquion esquerdo, sugestivo de metastização óssea. Maio de 2008 BAC RT localizada lesão D12 Outubro - Dezembro 2009 Radioterapia conformacional Maio de 2012 Docetaxel Discussão A flutamida é um fármaco anti androgénico não-esteroide, que actua através do bloqueio da ligação dos androgénios circulantes aos receptores hormonais dos tecidos tumorais e é normalmente bem tolerado. A incidência da hepatotoxicidade induzida pela flutamida é inferior a 0,5% na maioria das séries estudadas, no entanto, existem casos descritos na literatura, que variam de lesão hepática sub-clínica a hepatites agudas fulminantes.1 É considerada uma reacção idiossincrática, sem relação com o tempo de exposição ou dose utilizada e, que por definição, cessa com a suspensão do fármaco. Foi proposto que possam existir indivíduos com uma redução na actividade do CYP1A2 (responsável pelo metabolismo inicial da flutamida), responsável pela lesão hepática aguda.2 É possível determinar a probabilidade de ocorrência de hepatotoxicidade com este agente em indivíduos com adenocarcinoma na próstata, avaliando a actividade funcional do citocromo através de um teste de metabolização da cafeína. Esta substância é metabolizada pelo CYP1A2 e, medindo as concentrações dos metabolitos gerados e excretados na urina, quatro a cinco horas depois da sua ingestão, é possível determinar a actvidade do CYP1A2.2 Não obstante à limitação no tratamento, motivada pela hepatotoxicidade à flutamida, que torna a sua suspensão mandatória, manteve-se a abordagem sequencial com outros fármacos, já que a hepatotoxicidade com estes agentes, não implica necessariamente risco acrescido na utilização de outras terapêuticas. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Goserelina Flutamida Prednisolona Ác. Zoledrónico Estramustina Ciproterona Cetoconazol Hidrocortisona Docetaxel Abiraterona Conclusão Destaca-se a importância da monitorização da hepatotoxicidade inerente à utlização dos antiandrogénios orais, que pode variar desde uma ligeira elevação das transaminases à hepatite fulminante. A avaliação da actividade enzimática da CYP1A2 pode ser útil, limitando a utilização destes agentes nas populações com baixa actividade e reduzindo assim a probabilidade de uma reacção adversa. É também demonstrada a importância da terapêutica sequencial nestes doentes, que permite em muitos casos respostas terapêuticas, sucessivas e sustentadas, responsáveis pelo aumento da sobrevida neste grupo de doentes. XVIII Workshop – Grupo Português Génito-Urinário, Braga 2013 1 García Cortés M., et al. Flutamide induced hepatotoxicity: report of a case series, 2001; 2Ozono S, et al. Caffeine test in predicting flutamide-induced hepatic injury in patients with prostate cancer, 2002;