ANTIHISTAMÍNICOS H1

1. ANTIHISTAMÍNICOS H1 Ph.D. Randolph Alonso

2. Antihistamínicos • Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.

3. Antihistamínicos tipo H1. • Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina. • 2.-Efectos sobre el SNC. • Depresor. • Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente). • 3. Acción anticolinérgica • Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.

4. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 4.-Acción antiadrenérgica. • Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

5. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 5.-Acción anestésica local. • La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na en la célula.

6. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. • 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.

7. Antihistamínicos • La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. • La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos. • Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

9. Tautómeros de la Histamina El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.

10. 4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina. Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista. Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3

11. Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3. Conformación anti o trans → H1 y H2

15. La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática. Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

16. Tipos de receptores histamínicos

17. Receptores H1 • Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.

18. Receptores H2 • Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro. • Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.

19. Receptores H3 • Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial. Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas

21. QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

22. Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1 • 1ª GENERACIÓN • 2ª GENERACIÓN

23. Seguimos la próxima Clase • Recuerden que este tema requiere 10 horas de estudio independiente • Las horas de consulta son los Jueves de 9:00 a 10:00 am.

24. 1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS • DIFENHIDRAMINA • DIMENHIDRINATO • CLORFENIRAMINA • HIDROXICINA • PROMETAZINA • KETOTIFENO

25. Características Estructurales • Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos: • etilendiaminas • etanolaminas • alquilaminas • fenotiazinas • piperazinas • piperidinas

26. Etilendiaminas primera generación H1. Sedante a nivel del SNC

27. Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ , Efecto anticolinérgico → taquicardia Sedante a nivel del SNC → sueño

28. Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina RR>SS >R,S > S,R enantiómeros

29. Alcanos y alquenos antihistamínicos ampliamente utilizados →

30. Piperazinas Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos. Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano () Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, Sedante a nivel del SNC

31. Antihistamínicos tricíclicos Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico

32. Antihistamínicos tricíclicos

33. Nuevos Antagonistas Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos

34. Antihistamínicos Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) Difenilhidramina

35. Antihistamínicos Esto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE. Terfenadina

36. Antihistamínicos • El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos

37. La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales Antihistamínicos difenhidramina dimenhidrinato

38. Antihistamínicos Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica. cetirizina astemizol ciproheptadina

39. Antihistamínicos • Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes" ciproheptadina

40. LORATADINA CETIRIZINA EBASTINA EPINASTINA TERFENADINA ASTEMIZOL 2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS

41. Segunda generación

42. Loratadina • La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales. Loratadina

43. Loratadina LORATADINE

44. Síntesis Loratadina Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;

45. Síntesis Loratadina Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;

46. Síntesis Loratadina Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h

47. Metabolismo de Loratadina Metabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa. No [ ]  SNC metabolito No afecta canal K células cardíacas

48. Loratadina tiene un radical éster carboxietil para limitar su distribución en el SNC Antihistamínicos Loratadina

49. Cetirizina • La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno. cetirizina

50. Cetirizina Zyrtec Interacciona con Fármacos Anti-colinergico y depresores del sistema nervioso central CETIRIZINE