L a RADIOCHIMIOTHERAPIE et le cancer du POUMON

1. L a RADIOCHIMIOTHERAPIEet le cancer du POUMON Dr alain MARRE 4ièmes assises départementales des réseaux de soins Rodez le 17 octobre 2009

2. À qui s’adresse-t-on? • 30 % des patients sont des « localement avancés » • ( > de 1K/ 2 est diagnostiqué à un stade métastatique ) • Groupe très hétérogène selon l’importance de l’atteinte ganglionnaire et le type histologique • S’assurer que la chirurgie n’est pas possible • 60 à 70% décèdent de métastases • Le traitement a pour but: • de contrôler la maladie locale • de contrôler la maladie micrométastatique

3. La radiothérapie ? • a un « impact local » • S’adresse à la tumeur et aux ganglions atteints • Nécessite des doses importantes pour être « tumoricide » • Oblige à un « ciblage » précis car organes à risque de voisinage • Avec une toxicité « modérée »et contrôlable

4. La chimiothérapie ? • À un impact local et surtout général • S’adresse aux micro-métastases • Tout en augmentant l’efficacité locale de la radiothérapie par effet additif des 2 techniques utilisées de façon concomitante • Peut engendrer des toxicités plus importantes • principes : • place du CISPLATYL > carboplatine) • Place de la bithérapie : ( taxane/navelbine/gemzar/alimta)

5. L’association radio-chimiothérapie • On recherche un effet supra-additif en utilisant au maximum la synergie des 2 traitements, et la CT doit être employée à dose cytotoxique. • ( à l’opposé des cas où la CT est utilisée à des doses non cytotoxiques et à des fins radio-potentialisatrices seules ) • Cependant compte tenu de la toxicité aiguë +++ d’une telle ARC , la thérapeutique est modifiée: • pour la CT: diminution des doses • et pour la RTH :diminution de la dose/fraction et/ou diminution des volumes d’irradiation

6. Association radio-chimiothérapie • Schémas séquentiels : la CT est administrée avant ou après la RTH. C-C-C-R • Schémas alternés : des séquences de RTH sont insérées entre les cures de CT C-C-R-C-R-C-C (ex: CBPC) • Schémas concomitants : les 2 traitements sont réalisés en même temps. « utilisation » au maximum de la synergie drogue-rayons.

7. OPTIMISER la RADIOTHERAPIE • En routine: • conformationnelle 3D • Amélioration de la balistique ( contention ; IP) • Optimiser avec la chimiothérapie • En cours d’évaluation: • contourage à partir du PET-scan • Escalade de dose • IMRT(modulation d’intensité) • Autres (tomothérapie)

12. Contrôle(s) qualité • Contention • Imagerie portale • DVH (poumon,œsophage,moelle,cœur)

13. RTE vs RTH +CT séquentielle • CT: le plus souvent d’induction • CDDP+navelbine ou vp16 • Navelbine seule • Platine+taxane • RTE: • dose souvent < 60 gy • Rth standard Résultats à 5 ans sur la survie 6.8 % si association 5.1% si rte seule

14. RTE vs ARC • CT( avec dans certaines études une chimiothérapie d’induction) • platine seul • Platine +vp16 • Platine+taxane • Taxane seul • RTE • dose reste < 60 gy dans 4 études/16 • Résultats à 5 ans sur la survie: 9.4% si ARC 7.2% si rte seule

15. CT-RT séquentielle vs ARC • Risque d’oesophagite aïgue augmenté quand ARC • Toxicité pulmonaire idem • Résultats : • 15.1% à 5 ans si ARC • 10.6% si RT +CT séquentielle • Essai GLOT-GFPC NPC 9501

16. QUELS PROTOCOLES de CHIMIOTHERAPIE DANS L’ARC ? • CDDP -VP16° • CDDP 80mg/m2-VP16 50mgm2 J1-J5 • Chimiothérapie pleine dose • CDDP -NAVELBINE° • CDDP 80mg/m2 +NAV 15mgm2 J1 , J8 • Oesophagite grade 3-4 élevé • CARBOPLATINE-TAXOL° - CARBO Auc 2+TAXOL 50mgm2 hebdo • Non optimal

17. Bases techniques de l’ARC ? • Chimiothérapie à doses toxiques « effet dose » • Chimiothérapie à base de CISPLATINE • 2ieme drogue non définie • Maximum 6 cures • Patients en bon état général PS =0 et 1 • Volume tumoral à irradier « modéré » avec ou sans ADP sus claviculaire

18. Quelle séquence thérapeutique? • CT -CT- RTE • ARC concomitante exclusive • CT- CT- ARC • ARC - CT -CT ?

19. Réduction volume tumoral avant ARC CT à pleine dose Retard à la mise en place de l’ARC Risque d’apparition de résistances à la RTE induites par la CT Risque de diminution des doses de CT pendant la RTE Chimiothérapie d’induction - +

20. Diminution du risque de résistance croisée par administration précoce de l’ARC Augmentation contrôle local Revient à la mode Reste à prouver Chimiothérapie de consolidation +

21. Les thérapies ciblées • Trt ciblant les voies de signalisation qui jouent un rôle dans la biologie des cancers . • Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs a permis de mieux définir les propriétés des cellules tumorales: • prolifération incontrôlée; • insensibilité aux signaux de différentiation et arrêt de croissance, • échappement au processus d’apoptose; • propriétés invasives , • tendance à la diffusion métastatique; • échappement à l’immunosurveillance

23. Les thérapies ciblées • Inhibiteurs du récepteurs à « l’épithélial growth factor » REGF (ERBITUX°) • Les molécules ciblant l’Angiogénèse et le « vascular endothelial growth factor » » VEGF (AVASTIN °) • ……. Quand?(en dehors du métastatique) • En consolidation • Associée à la radiothérapie A qui?

24. RTE et inhibiteurs de l’angiogénèse • Les inhibiteurs du VEGFR augmentent l’oxygénation de la tumeur: • réduction du nombre de cellules endothéliales immatures consommatrices d’oxygène • La normalisation le réseau vasculaire avec augmentation du flux sanguin • Augmentation de la perméabilité vasculaire par destruction des jonctions inter cellulaires réduisant la pression interstitielle tumorale Donc risque hémorragique : attention gros vaisseaux au contact des tumeurs

25. Inhibiteurs angiogénèse et radiothérapie La radiosensibilité augmente avec l’oxygénation des cellules

26. Association avec thérapies ciblées • RTE +cetuximab (ERBITUX°) : radiosensibilisant(ORL) mais ne ferait pas mieux que ARC • RTE + TKI ( erlotinib TARCEVA° et Gefitinib IRESSA°) : radiosensibilisant mais efficacité ? • Cibler le R-EGFR : la rte a un effet sur la néo-angiogénèse , effet si le VEGF (AVASTIN°) est administré 1h avant la RTE

27. Sélection histologique • AVASTIN et CBNPC non épidermoïdes • ALIMTA /PLATINE > GEMZAR /PLATINE dans les non épidermoïdes • IGFR semble plus efficace dans les tumeurs épidermoïdes Sélection moléculaire • Recherche la mutation du K-RAS;;; • Recherche amplification de EGFR

28. Conclusions sur ARC • ARC est le standard de traitement des CBNPC localement avancés • chimiothérapie à base de cisplatine et dose cytotoxique • Rte conformationnelle 65 gy minimum • Patients PS 0/1 • La chimio-radiothérapie séquentielle garde des indications • sujets fragiles plus âgés • Volume tumoral important • Collaboration étroite onco/radiothérapeute et bonne connaissance du dose/volume car tous les patients stade III ne sont pas « irradiables » • Toxicité « limitantes » oesophagienne et pulmonaire • Soins de support++

29. Questions non résolues • Quelle chimiothérapie avec les rayons? : celle que l’on maîtrise bien • La place de la chimiothérapie d’induction? • La place de la chimiothérapie de consolidation? • Intérêt de la prophylaxie cérébrale chez les répondeurs car taux de métastases cérébrales de 15 à 30% • Les thérapies ciblées : laquelle , quand et à qui? • La « meilleure »séquence thérapeutique

30. Merci :