Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

1. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Onkolojisi Bilim Dalı Olgu Sunumu 17 Eylül 2013 Salı

2. VAKA SUNUMU ÇOCUK ONKOLOJİ BİLİM DALI

3. B.G.; 20 AYLIK ERKEK HASTA • Şikayet:Öksürük, nefes darlığı • Hikaye:Başvurudan bir ay önce öksürük şikayetiyle özel bir hastaneye başvurmuş. Alerjik bronşit denilerek antibiyotik tedavisi verilmiş. Dört gün sonra şikayetlerine nefes darlığı eklenmesi üzerine tekrar aynı merkeze başvurmuş. Nebul tedavisi verilmiş. Şikayetleri gerilemeyince İzmit KDH’ne başvurmuş. Akciğerinde sıvı toplandığı söylenerek solunum sıkıntısı olması nedeniyle Bakırköy Sadi Konuk yoğun bakım ünitesine sevk edilmiş.

4. Hastaya göğüs tüpü takılmış. Plevra sıvısı: • Glukoz: 4 mg/dl (eş zamanlı KŞ: 86 mg/dl) • Protein: 627 g/dl • Albumin: 3,5 g/dl • LDH: 3662 U/L • Sitolojik inceleme ve flow sitometri için CTF’e örnek gönderilmiş. • Quantiferon negatif saptanmış. • Sefotaksim ve vankomisin başlanmış.

5. Toraks BT: Ön medisatende timus ile uyumlu lezyon. • Ç. Onkoloji konsültasyonu (Kanuni Sultan Süleyman EAH): Plevra sıvı yaymasında çok sayıda blast görülmüş. • Biyokimyasında ürik asit ve LDH düzeyleri yüksek saptanması üzerine tümör lizise yönelik tedavi başlanmış. • Patolojik tanı konulamamış.

6. Hastanın solunum sıkıntısı olması nedeniyle bir kür kemoterapi verilmiş. • Hasta tarafımıza gönderildi. • Hasta yoğun bakım ünitesine yatırıldı.

7. ÖZGEÇMİŞ • Prenatal: Özellik yok. • Natal: Hastane/3200 g/NSD • Postnatal:Özellik yok. • Temmuz 2013’de gözde beyazlama şikayeti ile göz hastalıkları bilim dalına başvurmuş. Kranial MR çekilmiş. Coast hastalığı düşünülmüş. SOYGEÇMİŞ • Anne: 34 Y, EH, SS • Baba: 27 Y, işçi, SS • Akrabalık yok. • 1. Çocuk: 11 yaş, kız, ss • 2. Çocuk: Hastamız

8. FİZİK MUAYENE • SS: 54/dk • KTA: 140/dk • Vücut ısısı: 36,5°C • TA: 137/98 mmHg • SpO²: %86 • BOY: 102 cm(75-90p) KİLO: 9,4 kg (10-25p)

9. FİZİK MUAYENE • Genel durum orta, kötü. • Cilt: Turgor tonus azalmış. Tüm vücutta yaygın cafe au lait lekeleri mevcut. • Gözler: IR+/+. Göz küreleri çökük. Göz kürelerinin her yöne hareketi doğal. • KVS: Taşikardik. Kalp sesleri ritmik. S1 S2 doğal S3 yok. Üfürüm yok. • SS: Taşipneik. Toraks duvarı asimetrik. Sağ hemitoraksda solunum sesleri azalmış. Yaygın krepitan ralleri mevcut. Subkostal ve interkostal çekilmeleri mevcut.

10. FİZİK MUAYENE • GİS: Batında istemli defans mevcut, rebaund yok. • GÜS: Haricen erkek. Testisler bilateral scrotumda. Anomali yok. • NMS: Doğal. • Ekstremiteler: Kas kitlesi ve tonusu doğal. Deformite yok.

11. Laboratuar: BK: 3560/mm³ ANS: 2540/mm³ HB: 9.5 g/dl PLT: 128.000/mm³ ESR: 14 mm/h PY: %38 PNL, % 54 lenfosit, %6 monosit,%2 eosonofil, atipik hücre yok. • Glu: 87 mg/dl • Üre: 12 mg/dl • Kre: 0.37 mg/dl • AST: 78U/L • ALT: 14 U/L • LDH: 3140 U/L • ALP: 186 U/L • T.protein: 6.8 g/dl • Albümin: 4.03 g/dl • Na: 138 mEq/l • K: 5.1 mEq/l • Ca: 9.7 mg/dl • Ürik asit: 3,6 mg/dl • Fosfor: 5,2 mg/dl

12. PAAG

13. Toraks bt

14. BATIN BT

15. Hastaya tümör lizis tedavisi başlandı.Kemik iliği asp: %10 blast görüldü.Tanısal amaçlı torasentez ile örnek alındı • Glukoz: 86 mg/dl(eş zamanlı KŞ: 118 mg/dl) • LDH: 4227 U/L • Protein: 2,8 g/dl • Albumin: 1,6 g/dl • Mikroskopik değerlendirme: Çok sayıda blast görüldü. • Flowsitometri: T hücreli lenfoma ile uyumlu

16. Nasıl tedavi etmeli?? VKSS tedavisi ACİL KT: Steroid, siklofosfamid, vinkristin Ürik asid; 7 mg/dl Fosfor; 6 mg/dl LDH; 5118 U/L Kemoterapi varolan tümör lizis tablosunu daha da belirgin hale getiriyor. Renal lenfoma tutulumu sorun

17. Acil radyoterapi Radyoterapinin hızlı lenfolitik etkisi hatırlanmalı

19. Pediatrik Onkolojide Aciller • Mekanik aciller-Tümör basıları • Superior Vena Kava Sendromu • Efüzyonlar ve tamponad • İntrakranial basınç artışı • Serebrovasküler olay • Spinal kord basısı • Metabolik aciller • Tümör lizis sendromu • Hiperkalsemi • Uygunsuz ADH sendromu

20. Superior Vena Kava Sendromu (SVKS) • SVK’nın kompresyon, obstrüksiyon veya trombozu sonucu ortaya çıkan belirti ve bulguları • Trakea basısı; superior mediastinal sendrom (SMS) • Çocuklarda SVKS ve SMS sinonim

21. Patofizyoloji • SVK ince duvarlı ve intraluminal basıncı düşük • Mediastinal lenf nodlarında ve timustaki büyümeler venöz staza ve kompresyona neden olur • Baş, boyun, toraks üst kısmında venöz dönüşte azalma • Çocuklarda bası bulguları erişkinden daha belirgin

22. Etyoloji • Çocuklarda en sık primer neden maliyn tümör • Non-Hodgkin lenfoma (T hücreli) • ALL (T hücreli) • Hodgkin lenfoma • Nöroblastom • Ewing sarkom ailesi tümörleri • Germ hücreli tümörler • Tiroid karsinomları • Timoma • Sarkomlar • Mediastinal infeksiyöz granülomlar • Santral venöz kateterler; tromboz

23. SVKS ve SMS klinik bulguları • I. Solunum yollarına bası bulguları • Öksürük • Stridor • Ses kısıklığı • Dispne • Göğüs ağrısı Bulgular supin ve fetal pozisyonda artış gösterir.

25. SVKS ve SMS klinik bulguları • II. Venöz staza bağlı bulgular • Yüz, boyun ve üst ekstremitede ödem, pletore, konjonktival ödem, siyanoz • Boyun venlerinde dolgunluk • Göğüs duvarı kollaterallerinde artma • Göğüs ağrısı • İntrakranial basınç artması • -Başağrısı • -Papil stazı • -Konvülsiyon • -Stupor • -Koma

26. SVKS-Yaklaşım • Klinik tanı ip uçları • Tam kan sayımı • Üre, kreatinin, ürik asid, potasyum, fosfor, LDH • Tümör belirleyicileri • Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi • Plevral ve perikardiyal sıvı sitolojisi • Kitle veya lenf nodundan biyopsi (anestezi riski!!!)

27. SVKS’lu çocukta sedasyon ve anestezi • Uygun olmayan inceleme ve yaklaşım; Sedasyon ve anestezi durumu daha da kötüleştirebilir. • Anksiyolitikler!!! • Hayatı tehdit edici sorunlar; %16 • Tanı en az invaziv işlemle konulmalı • Histolojik tanı olmaksızın “ampirik” onkolojik tedavi

28. SVKS’lu çocukta sedasyon ve anestezi SVKS Anestezi Abdominal kas tonusu Solunum kas tonusu Diyafragma kaudal hareket kaybolur Bronşial düz kas relaksasyonu Akciğer volümü azalır V. Kavaya ekstrensek bası artar

29. SVKS’da TEDAVİ İLKELERİ • Yoğun bakım • Oksijen ve uygun pozisyon • Kalp yetmezliğini önlemek için kısıtlı sıvı • Üst ekstremite girişimlerinden kaçınılmalı • Furosemid 2-5 mg/kg

30. SVKS’da tedavi seçenekleri • Ampirik onkolojik tedavi (doku tanısı güçlüğü) • Steroid; metil prednisolon 50 mg/m2/gün, 4 dozda • Siklofosfamid • Vinkristin • Doksorubisin • Radyoterapi; 200-400 cGy • trakeal ödem, 1 mg/kg metil prednisolon, 6 saatte bir • Yüksek lökosit sayısı ve SVKS; kemoterapi • Renal yetmezlik (tümör lizis sendromu); radyoterapi

31. Tümör lizis sendromu (TLS) • Tümör hücrelerinin ölümü ve içeriklerindeki nükleer ve stoplazmik degradasyon ürünlerinin dolaşımına salınımı • Klasik tetrad: hiperürisemi, hiperfosfatemi, hiperkalemi ve/veya (sekonder) hipokalsemi (en az ikisinin varlığı) • Hiperürisemi ve eşlik eden komplikasyonlar en sık manifestasyon • Cairo-Bishop; 2004 • Laboratuvar TLS; kemoterapi öncesi 3 ve sonrasındaki 7 gün içinde 2 veya daha fazla kriter • Ürik asid ≥8 mg/dl veya bazal değerin ≥%25 artışı • Potasyum; ≥6 mEq/l veya bazal değerin ≥ %25 artışı • Fosfor; ≥6,5 mg/dl (erişkinde 4,5) veya bazal değerin ≥ %25 artışı • Kalsiyum; <7 mg/dl veya bazal değerin ≥ %25 azalması • Klinik TLS (laboratuvar kriterlere ek olarak birinin varlığında) • Renal yetmezlik (GFH<60 ml/dk) • Kardiak aritmi/ani ölüm (ilaca bağlı olmayan) • Nöbet (ilaca bağlı olmayan)

32. Tümör lizis sendromu (TLS) • Spontan (tedavi öncesi) • Tedavinin 12-72. saatinde en sık • Kemoterapi; kortikosteroid, biyolojik yanıt düzenleyiciler (IFN ), MoAb (rituximab, gemtuzumab, ozogamisin), IT metotreksat, talidomid, hidroksiürea, fludarabin, imatinib • Radyoterapi • Cerrahi, anestezi uygulaması • En sık KT; Ara-C, etoposid, sisplatin, metotreksat

33. TLS-Etyopatogenez • Ürik asid: nükleik asid yıkım ürünü • renal ekskresyon, kollektör kanallarda presipitasyon • Fosfat: Lenfoblastlarda yoğun • Metabolik asidoz !!! • CaXP=60, Ca-P mikrovasküler alanda presipite olur • Sekonder hipokalsemi • Potasyum: hücre içi katyon • Hızlı artış dakika-saatler içinde kardiyak arrest • ≥6,5 mEq/L kardiyak sorun • Ürik asid kristaller ve Ca-P’ın renal tübül ve mikrovasküler alanda presipite olması… akut renal yetmezlik

34. TLS-Etyopatogenez • Kemoterapiye duyarlı tümör • Büyüme hızı yüksek • Tümör kitlesi büyük • Yaygın veya metastatik hastalık • Burkitt lenfoma (%25) • Hiperürisemi ve akut böbrek yetmezliği lenfoproliferatif maliynitenin ilk prezentasyonu olabilir) • T hücreli non-Hodgkin lenfoma ve ALL • ALL (hiperlökositoz ve yaygın ekstarmeduller hastalık varlığında) • HL, ALCL • AML ve KML’de çok nadir

35. TLS riski yüksek solid tümörlü hastalar • Yüksek proliferatif hızlı • Büyük abdominal tm • Karaciğer metastazı • Düşük proliferatif hızlılarda haftalar sonra • Mortalite daha yüksek (gözardı edildiğinden) Metastatik germ hücreli tümörler NBL, MBL, meme ve küçük hücreli akciğer karsinomları

36. TLS-Değerlendirme • Maliyniteyi destekleyen belirti ve bulgular • Renal yetmezlik belirti ve bulguları • İdrar çıkışında azalma, ödem, yüklenme bulguları • Elektrolit dengesizliği bulguları; İştahsızlık, kusma, kas krampları, tetani, nöbet ve bilinç değişikliği • Kardiyak belirtiler; Kan basıncı, kalp hızı ve ritmi değişiklikleri • Obstrüktif üropati bulguları; hematüri, sırt ağrısı • Ani ölüm

37. TLS-Değerlendirme • Tam kan sayımı, serum sodyum, potasyum, kalsiyum, fosfor, bikarbonat, ürik asid, BUN, kreatinin, idrar analizi • İzlem • Orta risk; 6-8 saat • Yüksek risk; 4 saat arayla 48-72 saat boyunca • EKG • K>6 mEq/L; geniş QRS, sivri T dalgaları • Hipokalsemi; uzun QTc intervali • Renal USG; obstrüktif üropati

38. TLS-Tedavi • Önlemler • Hidrasyon • TLS’yi önlemede en kritik faktör • Tümör spesifik tedaviden en az 48 saat önce başlanmalı • İdame sıvı ihtiyacının 2-4 katı • %2.5 normal salin + %5 dekstroz • İdrar çıkışı 100 ml/m2/s ve dansite <1010 olmalı • Alkalinizasyon; 40-80 mEq/L NaHCO3 (idrar pH 7-7,5) • Asetazolamid 150 mg/m2 6-8 saat arayla (maks: 1 gr/g)

39. TLS-Tedavi • Önlemler • Alkalinizasyon (tartışmalı) • Alkalinizasyonun (pH >7,5-8) ürik asid nefropatisini önlemede etkili olmadığı hatta daha da kötüleştirdiği unutulmamalıdır. • Ca-P presipitasyonu iyonize Ca düzeyini düşürür, sistemik alkaloz semptomatik hipokalsemi riskini arttırır. • İdrar pH=7, ürik asid çözünürlüğü 10 kat artar Alkali idrar ksantin ve hipoksantinin çözünürlüğünü etkilemez. İdrar pH>7,5 olması nefropati yönünden olumsuz • Ksantin ve hipoksantin taşları • Kalsiyum fosfat kristalizasyonu Potasyum ve kalsiyum hasta semptomatik olmadıkça verilmez.

40. Allopurinol Ksantin oksidaz enzim İnhibitörü Oksipürinol (alloksantin) Hipoksantin ve ksantinin ürik aside dönüşümünü engeller • Yeni ürik asid oluşumunu engeller, ancak oluşmuş ürik aside etkisi yok.

41. Ürat oksidaz Ürik asidi allantoine çeviren enzim endojen pürin katobolizması enzimi Pek çok memelide karaciğerde sentezlenir, insanda bu gen sessiz. Allantoin idrarda ürik asidden 5-10 kat daha çözünür bir son ürün, hızla atılır. İlk molekül 1968’de sentezlendi. Aspergillus flavus kültürlerinden elde edildi Rekombinan ürat oksidaz (fasturtec) (1996)

42. TLS-Tedavi • Tedavi • Rekombinan ürat oksidaz • Alkalinizasyon gerekmez • Saatler içinde ürik asid düzeyini düşürür • Serum kreatinin 24 saatte normale döner • Dializ ihtiyacını ortadan kaldırmıştır • Allopürinol hipersensitivitesi olan hastalarda ilk seçenek • 0,2 mg/kg/g, günde tek doz, 30 dak. inf., 5 gün, (maks; 7 gün) • KT 4-24 saat sonra başlatılabilir (En az 4 saat önce rasburikaz) • Genellikle günlük doz uygulama gereksiz, ürik asid yükselmeye başladığında doz tekrarı daha uygun

43. Hiperpotasemide tedavi • Hiperpotasemi tedavisi; • Kayeksalat; 1 g/kg +%50 sorbitol, oral veya rektal • Sodyum bikarbonat 1-2 mEq/kg i.v. 5-10 dak. • Her 0,1 pH ünitesi artışı potasyumda 1 mEq/L düşüşe neden olur. • Etki 30 dak.da başlayıp, 1-2 saat devam eder. • Kalsiyum glukonat; • Etkisi dakikalar içinde başlayıp kısa süreli (30 dak ) miyokardial stabilizasyon (100-200 mg/kg/doz) • İnsülin (0,1 Ü/kg hızlı etkili + 2 cc/kg %25 glukoz içeriği

44. TLS-Tedavi • Tedavi • Hiperfosfatemi; • Fosfor kısıtlı diyet • Aluminyum hidroksid; (8 saat arayla 15 ml-50-100 mg/kg/g 4 dozda) • Hipokalsemi; asemptomatikse tedavi gerekmez; kalsiyum glukonat 50-100 mg/kg/doz, 100-200 mg/kg/doz

45. AKIN (Acute Kidney Injury Network) • %6 hastada renal hasar gelişebilir. • 48 saat içinde böbrek fonksiyonlarında azalma • Serum kreatinin ≥%50 artış • İdrar çıkışında azalma (<0,5 ml/kg/s, >6 s) Hiperürisemi İntrarenal ürat kristalopati İskemik değişiklikler; renal vazokontrüksiyon, tubüler hasar, inflamatuvar yanıt

46. TLS-Dializ • Hemodializ • Diüretiklere yanıtsız volüm yükü; plevral ve perikardiyal efüzyon • Böbrek yetmezliği • Oligüri • Hiperkalemi (>6 mEq/L) • Hiperfosfatemi (>10 mEq/L) • Hiperürisemi (>10 mEq/L) • Semptomatik hipokalsemi • Kontrol edilemeyen hipertansiyon • Kemoterapiye devam etmek gerekliliği • Abdominal ve pelvik tümörlerde periton dializi kontrendike • Profilaksi ? ; Veno-venöz hemofiltrasyon, lökoferez, “exchange” transfüzyon?