1 / 36

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése. Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Továbbképző előadás 2014.03.08. A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok. A gyógyszer bejutása a szervezetbe

neci
Download Presentation

Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás 2014.03.08.

  2. A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok • A gyógyszer bejutása a szervezetbe • A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához • - felszabadulás a gyógyszerformából • - felszívódás, eloszlás • 3. Kötődés a célmolekulához • A hatóanyag eltávolítása a szervezetből • (metabolizmus, kiürülés) A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.

  3. Felszívódás, eloszlás Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba. • Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők • (biológiai és fizikai-kémiai tényezők): • pH • felszívódásban részt vevő felület nagysága • a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire. MEMBRÁNPENETRÁCIÓ

  4. e =78 vizes fázis e ~ 40-50 e ~ 34 e ~ 20-25 e ~ 2 Membrán felépítése

  5. Legfontosabb membránalkotó molekulák: • foszfolipidek • glikolipidek • szfingomielin • koleszterin

  6. Az abszorpció mechanizmusa • passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában) transzcelluláris paracelluláris  aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében) facilitált diffúzió karrier molekulák transzcitózis (endocitózis, migráció, exocitózis)

  7. Gyógyszerszerűség (drug-likeness) „Lipinski-féle 5-ös szabály” Rossz abszorpció várható, ha: ► Mw > 500 Da ► ClogP > 5 ► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH) ► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O) kivéve: aktív transzport esetén

  8. A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok oldhatóság (logS) ionizáció (pKa, logK) lipofilitás (logP) permeábilitás (logPe) orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton

  9. Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok) Sav-bázis tulajdonságok leírása: Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs) Protonálódási állandó logaritmusa (logK) SAVAK: AH H+ + A- BÁZISOK: BH+ H+ + B [A-] [H+] [AH] Ka = pKa = pH + log [AH] [A-] [BH+] [B] [H+] pKa = pH + log Ka = [B] [BH+]

  10. Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa) Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pKa: 3-5 (2-7) Fenolcsoport pKa: 9-11 Szulfonamid pKa: 9-10 Alifás primer, szekunder vagy tercier amin pKa: 8-10 Aromás primer amin pKa: 2-5

  11. Ionizációra képes gyógyszerek aránya 75 % bázikus funkciós csoportot, 20 % savi funkciós csoportot tartalmaz 5 % semleges (nemionizálható) Wells, J. I., Ed., Pharmaceutical Preformulation, 1st ed.; Ellis Horwood Ltd.: London, 1988; p 25. 1999 World Drug Index: 51596 gyógyszerből 32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)

  12. Az 1999 World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai

  13. pKa érték jelentősége • Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági • állapotban van különböző pH értékeknél • Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B) • Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+) • Ismerete nélkülözhetetlen: • analitikai feladatokban • (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez) • technológiai kérdéseknél • (pl: injekciós oldat készítése)

  14. pH (étkezés után) 5,00 (0,1 óra) 4,5-5,5 (1 óra) 4,7 (2 óra) 6,5 8,0 pH (étkezés előtt) 1,7 (1,4-2,1) 4,6 (2,4-6,8) 6,1 (5,8-6,2) 6,5 (6,0-7,0) 6,5 8,0 5,0-8,0 gyomor 0,11 m2 hasnyálmirigy máj A) B) duodenum (patkóbél) 0,09 m2 jejunum (éhbél) 60 m2 ileum (csípőbél) 60 m2 colon (vastagbél) 0,25 m2 A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3- és emésztőenzimek)

  15. Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa) Barbitursav vs. barbitálok: A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.

  16. Makroállandó, mikroállandó Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál: Makroállandó: a molekula egészét jellemzi Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport) pKa1: 8,32 pKa2: 9,38

  17. Példa Nitrazepám pKa1: 3,0 pKa2: 10,4 • széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, • töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen • kedvező transzport • felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, • agyi penetrációjuk gyors

  18. Lipofilitás • anyagi tulajdonság: • milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez • meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: • felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika) • a gyógyszertervezés kiemelt paramétere: változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok

  19. A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal Nernst: híg oldatban: terminológia: P valódi megoszlási hányados D (Papp) látszólagos megoszlási hányados pl. gyenge sav: HA logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)

  20. A lipofilitás-pH profil

  21. A lipofilitás-pH profil

  22. Miért oktanol/víz rendszerben mérünk? • jó prediktora a biológiai megoszlásnak • sajátos tulajdonságai: • 13,5 Å • D: 10,34 • 2,36 M vizet old • szerkezettel rendelkezik

  23. logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa miért ért el gyors sikert? ● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető ● abszolút érték, jól összehasonlítható

  24. A gyógyszerek logP értéke … … 8 -2 0 2 4 6 gyógyszerek 90% aszkorbinsav logP: -1,85 aktív transzporttal abszorbeálódik metilhomatropin-bromid logP: -1,68 nem szívódik fel nem jut be az agyba klórpromazin logP: 5,34 jól felszívódik amiodaron logP: 7,57 raktározódik felezési idő: 25 nap

  25. Az orális felszívódás és a logP összefüggése Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)

  26. A pH-megoszlás hipotézis Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofilmolekulák számára akadálytalan B + H+ = BH+ HA = A- + H+ nemionizált forma ionizált forma logP logD logPe nem / kevéssé permeábilis permeábilis Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)

  27. Példa I. Benzokain, prokain pKa: 2,5 logP: 1,89 pKa1: 2,5 pKa2: 8,9 logP: 1,92 • a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre) • a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen

  28. Példa II. Paracetamol pKa: 9,63 logP: 0,31 • gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású • a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen • per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik

  29. logP meghatározása egyéb rendszerekben I. Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére • „Kritikus kvartett” használata:

  30. logP meghatározása egyéb rendszerekben II. • Anizotrop rendszerek használata: • Liposzóma/víz megoszlás (logPmem) • foszfolipidek + additívek • (PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…) • Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős! • Immobilizált mesterséges membránok (IAM)

  31. A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől. A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását • Vér-agy gáton történő penetráció: • Passzív diffúzió • Transzporter molekulák által mediált átjutás • (aktív transzport): • a) receptor-mediált transzport • b) aktív efflux transzport • c) karrier-mediált transzport

  32. Átjutás a vér-agy gáton Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át. molekulatömeg < 400 Da hidrogén-kötések száma < 8 ●logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál ●  logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz az agyi penetráció jobb prediktora

  33. Példa metilhomatropin klórpromazin pKa: 9,24 logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67 logP: -1,68 • a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton • a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe

  34. Köszönöm a figyelmet!

More Related