La terapia topica in Dermatologia

1. La terapia topica in Dermatologia Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

2. Cute umana come serie complessa di barriere

3. Superamento della barriera cutanea presuppone meccanismi che coinvolgono: • caratteristiche della cute • differenze regionali - sede - proprietà del farmaco / principio attivo - caratteristiche dellaformulazione

4. “una terapia che ha successo dipende non solo dal farmaco attivo ma anche dalle proprietàdella formulazione applicata” Sulzberger MG et al. Dermatology, diagnosis and treatment , 2d ed. Chicago, Year Book 1961 

5. lipidi intercellulari in lamelle a doppio strato Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)

6. “ideal topical should be able to permeate the stratum corneum and reach adequate concentrations in the skin without reaching high serum concentrations” Am J Clin Dermatol 2002 New and established topical in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use

7. corneo epidermide derma papillare X derma reticolare ipoderma

8. La biodisponibilità cutanea della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate è bassa frazione 1-5% passa dal veicolo nello strato corneo Surber C,Davis AF Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations.2002

9. lipidi intercellulari in lamelle a doppio strato Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)

10. Farmaco Epidermide intera Biodisponibilità dermica = 1 Stesso farmaco Solo corneo Biodisponibilità dermica  1 Differenze di penetrazione corneo/epidermidemodello sperimentale CORNEO maggiore fattore limitante del processo di diffusione e penetrazione

11. Formulazioneè costituita da: principio attivo / farmaco eccipienti veicolo

12. Un veicoloè definito da: - tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.) - dagli eccipienti (acqua, paraffina, glicole propilenico, etc.)

13. eccipienti (nei differenti veicoli) condizionano laefficacia del principio attivo Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics.2003

15. Preparazioni • idonee a seconda delle sedi • - creme • - paste • - polveri • - soluzioni o lozioni in base acquosa / alcolica • - gel acquosi / idroalcolici • - tinture • unguenti • sospensioni

16. Creme- preval. emulsioni O/W - effetti rinfrescanti ed emollienti- utilizzabili in condizioni acute ed in zone pilifere Possono contenere conservanti: possibili DAC

17. Paste - prep. grasse cont. polveri dal 20 al 50% - effetto protettivo e anti-infiammatorio • Aree essudanti • Aree con peli

18. Polveri • - riducono lo sfregamento nelle pieghe • (es. con antifungini o antisettici) • nelle pieghe in caso di essudazione • a seconda della composizione (talco:NO) Con amido nelle zone intertriginose quando infez da Candida

19. Soluzioni cutanee il termine “soluzione cutanea” sostituisce spesso il termine “lozione” Soluzioni o lozioni in base acquosa in base alcoolica

20. Soluzioni o lozioni in base acquosa • miscele contenenti acqua con p attivi disciolti • (es. antimicrobici sulle mucose)

21. Soluzioni o lozioni in base alcolica • miscela contenente anche alcol con p attivi disciolti • (etanolo, propilenglicole, isopropilico, etc.) • - disinfettanti e sgrassanti - secchezza - bruciore intenso su cute non integra

22. Gel in base acquosa - non grassi - aree pilifere - capacità idratante e di veicolazione di principi attivi idrosolubili in base idroalcoolica !!

23. Tinture - astringenti e antisettiche - oggi di limitato uso per l’eccessiva secchezza e la colorazione della cute (T. rubra Castellani)

24. Unguenti - emulsioni W/O - film protettivo sulla cute - maggiore penetrazione di creme e lozioni - lesioni essudanti delle pieghe: rischio di macerazione

25. Sospensioni - di solito polveri in soluzioni a base acquosa o alcolica “non in soluzione” (da agitare) - rinfrescanti, antipruriginose

26. Detergenti - rimozione secrezioni e cellule morte - contenimento flora microbica ( pH, sostanze antisettiche, etc) - secchezza

27. Formulazione è costituita da: principio attivo veicolo eccipienti(paraffina, glicole propilenico, etc.) tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.)

28. Eccipienti (es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO,etanolo acqua, etc.) dei veicoli condizionano aspetti di estrema importanza

30. veicoli ed eccipienti condizionano la efficacia del principio attivo nelle formulazioni Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

31. nelle formulazioni creme, gel, soluzioni,etc possono ottenere potenza = unguenti Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

32. Formulazione principio attivo veicolo eccipienti (paraffina, glicole propilenico, etc.) tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.) ì

34. Veicolo ed eccipienti condizionano la utilità delle formulazioni

35. Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8

36. Enhancers Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59

37. enhancers chimici classici • incrementano ladiffusibilitàdella sostanza • b) aumentano lasolubilità nel veicolo • c) migliorano ilcoefficiente di partizione • veicolo/stratocorneo Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri Effetto irritante

38. + + veicolo veicolo enhancer aumenta la solubilità nel veicolo migliora coefficiente di partizione veicolo/strato corneo derma derma derma derma

39. Sistemi carrier vescicolari Formulazioni liposomiche ? Morganti PF, Ruocco E, Wolf R, Ruocco V. Percutaneous absorption and delivery systems. Clinics in dermatology 2001; 19: 489-501 • Via transappendigeale • Non penetrano diffusamente il corneo • Trasferosomi • Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions. In: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker, Inc. New York 2002.

40. Negli ultimi anni possibilità di incremento della penetrazione e superamento della barriera metodi sperimentali *di ordine chimico, biochimico:eccipienti ed enhancers *di ordine strumentale: es.sonoforesi Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz) P. Santoianni, M. Nino, L. Casula, G. Calabrò

41. Elias PM, Tsai JC, Menon GK,et al. Skin barrier, percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 2003 Franz TJ Pharmacokinetics and skin in: Skin barrier, percutaneous drug delivery and pharmacokinetics.2003

42. Davis AF, Gyurik RJ, Hadgraft J, et al. Formulation strategies for modulating skin permeation in Dermatological and Transdermal Formulations2002

43. Choi EH, Lee SH, Ahn SK et al. The pretreatment effect of chemical skin penetrationenhancers in transdermal drug delivery. 2004

44. “Gli standard sui topici per quel che riguarda biodisponibilità,bioequivalenza ed equivalenza terapeutica sono di 10-20 anni indietro rispetto agli standard raggiunti in altre modalità terapeutiche come quella orale” Surber C, Davis AF. Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations. 2002.

45. Focus: topici Clin Dermatol 2003 Changing paradigms in Dermatology: Abramovits W, Goldstein AM, Stevenson LC Topical immunomodulators within a permutational paradigm for the treatment ...... Lin P, Torres G, Tyring SK Antivirals in dermatology

46. Veicolazione intradermica e ricerca dermatologica

47. Superamento della barriera cutanea presuppone meccanismi che coinvolgono: • caratteristiche della cute • differenze regionali - sede - proprietà del farmaco / principio attivo - caratteristiche dellaformulazione

48. Importanza della sede in terapia topica • Mucose • Scroto • Sopracciglia • Viso • Collo e tronco • Braccia e cosce • Avambracci e gambe • Sup. dorsale di mani e piedi • Cute plantare e plantare • Unghie

49. Tecnica dell’ occlusione • rigonfiamento dei corneociti con alteraz. proprietà barriera • effetto discontinuo • aumento preval. per sostanze idrofile Middleton JD. The mechanism of water binding in stratum corneum. Br J Dermatol 1986; 80: 437-42.