Autoimmun betegségek és a vese

1. Autoimmun betegségek és a vese Dr. Szűcs Gabriella egyetemi docens Debreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

2. Autoimmun betegségek és a vese Dr Szűcs Gabriella DEOEC Belgyógyászati Intézet Reumatológiai Tanszék

3. Kötőszöveti betegség - alaptünetek • Polyarthritis • Raynaud jelenség • Sicca tünetcsoport • Bőrtünetek – vasculitis? (RA, SS, SLE, MCTD, vasculitisek) • Proteinuria, haematuria – milyen nephropathia? • Polyneuropathia • Antifoszfolipid sy-ra utaló tünetek • Ismétlődő serositisek • Leukopenia • Alveolitis/pulmonalis fibrosis/pulmonalis hypertonia

4. Szisztémás autoimmun betegségek Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) • Szisztémás • Lupus • Erythematosus • (SLE) • Gyulladásos aktivitás • thrombosis Szisztémás Sclerosis (SSc) - vascularis eltérések - fibrosis Sjögren-s (SS) Vasculitisek Rheumatoid arthritis Polymyositis/ Dermatomyositis

5. Veseérintettség típusai SLE-ben • Immunkomplex glomerulonephritis • Egyéb • Tubulo-interstitialis nephritis • Vascularis betegségek • Atheroscleroticus eltérések • Analgeticum nephropathia

6. C. Molino et al. / European Journal of Internal Medicine 20 (2009) 447–453

7. A lupus nephritis ISN/RPS klasszifikációjaWeening JJ et al. J Am Soc. Nephrol 15: 241-50, 2004 Class I. Minimális mezangiális nephritis Class II. Mezangiális proliferatív lupus nephritis Class III. Fokális lupus nephritis (a glomerulusok <50%-át involválja) A. Aktív léziók: fokális proliferatív GN A/C. Aktív és krónikus léziók: fokális proliferatív és szklerotizáló GN C. Krónikus inaktív léziók glomeruláris hegesedéssel: fokális szklerotizáló GN. Class IV. Diffúz lupus nephritis (a glomerulusok >50%-át involválja) diffúz szegmentális (IV-S): involvált glomerulusok állományának csak egy része érintett diffúz globális GN (IV-G): a glomerulusok egésze érintett. IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (C), IV-S (C), Class V. Membranózus lupus nephritis (lehet együtt + Class III vagy IV típusú eltérés) Class VI. Szklerotizáló glomerulonephritis ( 90% sclerosis aktív szöveti jelek nélkül)

8. Az SLE terápiája Fenntartó Szupportív Indukció • Hosszútávú remisszió • Relapsus • Major • Minor • Tüneti terápia • Addícionális ISU hatások • Mellékhatás kontroll • Szövetkárosodás csökkentése • Remisszió • Response failure • Túlélés növelése • Életminőség javítása

9. Lupus nephritis gyanúja Vesebiopszia Proliferatív GN Membranosus GN Rizikófelmérés Rizikófelmérés Súlyos Enyhe-közepes Súlyos Enyhe-közepes Indukció, Havonta pulzus CYC+MP (p.o. CYC) Indukció AZA (ha enyhe) MMF (enyhe-közepes) Indukció iv. MP+ iv. CYC MMF CSA AZA Indukció Szteroid AZA CSA MMF Megfelelő válasz Megfelelő válasz nem Fenntartó iv. CYC AZA CSA MMF Fenntartó AZA MMF (iv. CYC) Fenntartó AZA MMF Fenntartó AZA CSA MMF • NIH – protokoll • Euro-Lupus protokoll • Indukció: • corticosteroid • cyclophosphamid • Fenntartó: • azatioprin • MMF

10. Az SLE kezelésének főbb állomásai Hatékonyság növelés Toxicitás csökkentés Célja Steroid CYC, CYC/Aza, CYC variációk* Új fejlesztések+ MTX, CsA, MMF Chloroquin Aza IVIG, Plasmapheresis 1950 1970 1975 2000

11. Célzott terápiák + Komplement blokád, ko-stimuláció blokkolása, a citokin és kemokin kaszkád befolyásolása, FcgR blokkolás, génmanipulációk, autológ őssejt transzplantáció. Rahman A, Isenberg D.A. Mechanism of disease. SLE. N Engl J Med, 2008;358: 929-39.

12. epratuzumab rituximab efalizumab abatacept belimumab atacicept

13. SLEDAI • Acut convulsio 8 • Pszichózis 8 • „Organic brain” sy 8 • Látászavar (retina vasculitis) 8 • Agyidegtünet (sensoros, motoros) 8 • Lupus fejfájás 8 • Cerebrovascularis laesio 8 • Vasculitis (cutan, ulcus, gangraena) 8 • Myositis 4 • Arthritis 4 • Szemcsés vvt cylindruria 4 • Haematuria 4 • Proteinuria 4 • Pyuria 4 • Friss exanthema 2 • Alopecia 2 • Nyálkahártya fekély 2 • Pleuritis 2 • Pericarditis 2 • Alacsonykomplement 2 • Magas anti-DNA szint 2 • Láz (alapbetegség) 1 • Thrombopenia 1 • Leukopenia 1 • Gondozás • új szervi manifesztációk felmérése • aktivitás követése

14. Anti-nucleosoma antitest SLE – LNbiomarker aktivitási marker Arthritis Res Ther. 2009 Oct 14;11(5):R154. Relationship between anti-dsDNA, anti-nucleosome and anti-alpha-actinin antibodies and markers of renal disease in patients with lupus nephritis: a prospective longitudinal study. Manson JJ, Ma A, Rogers P, Mason LJ, Berden JH, van der Vlag J, D'Cruz DP, Isenberg DA, Rahman A. Anti-dsDNA antitest

15. Lupus flare • Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:60-6. • Correlation between clinical activity and serological markers in a wide cohort of patients with systemic lupus erythematosus: an eight-year prospective study. • Villegas-Zambrano N, Martínez-Taboada VM, Bolívar A, San Martín M, Alvarez L, Marín MJ, López-Hoyos M. Renal flare

16. Lupus nephritis Anti-C1q antitest Biomarker Aktivitási marker Anti-dsDNA antitest Meyer OC et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:R87

17. SLE LN • Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:243-51. • Relevance of anti-C1q autoantibodies to lupus nephritis. • Tsirogianni A, Pipi E, Soufleros K.

18. Aktivitás - CRP • SLE • Serositis -  • Lupus nephritis – normal v.  • Infectio -  (>60 mg/l)

19. Antifoszfolipid szindróma (APS) • Veseartéria thrombosis • Vesevéna thrombosis • Katasztrofális APS • veseérintettség: 78% Renal involvement in the antiphospholipid antibody syndrome Chike M Nzerue, Karlene Hewan-Lowe, Silvia Pierangeli and E Nigel Harris

20. Szisztémás vasculitisek 3. Kiserek vasculitisei • Wegener granulomatosis (WG) • Churg-Strauss syndroma (CSS) ANCA-asszociált • mikroszkópos polyangitis (MPA) • Schönlein-Henoch purpura • esszenciális cryoglobulinaemiás vasculitis • bőr leukocytoclasticus vasculitis 1. Nagyerek vasculitisei • óriássejtes (temporalis) arteritis • Takayasu arteritis 2. Közepes erek vasculitisei • polyarteritis nodosa • Kawasaki betegség

21. PAN

22. AAV CSS WG MPA

23. ANCA-asszociált vasculitisek • ANCA szerepe • Aktivitás követés? • C-ANCA   48% relapsus • Relapsusok 51%-ban: titer emelkedés • ELISA! Szenzitivitás % MPA CSS

24. ANCA-asszociált vasculitisek kezelése • Indukciós terápia – cél: remisszió • fenntartó terápia • A betegség súlyosságának és kiterjedtségének felmérése: • lokalizált és/vagy korai, • generalizált vasculitis kifejezett szervi érintettséggel, • súlyos/életveszélyes állapot.

25. AAV diagnózisa Súlyosság felmérése Lokalizált/korai Kreatinin <150 μM Generalizált Kreatinin <500 μM Súlyos/életveszélyes Kreatinin >500 μM Pred + CPH Pred + MTX vagy CPH Pred+CPH+plazmacsere Remisszió Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carruthers D, Chakravarty K, D’Cruz D, Guillevin L, Harper L, Jayne D, Luqmani R, Mooney J, Scott D, on behalf of the BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007; 46: 1615-1616. Váltás AZA vagy MTX (LEF, MMF) Pred csökkentés AZA/MTX csökkentés

26. AAV • Keogh et al. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial, Am J Respir Crit Care Med 173 (2006), pp. 180–187. • Keogh et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in 11 patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 262–268. • Stasi et al. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab, Rheumatology (Oxford) 45 (2006), pp. 1432–1436

27. Szisztémás autoimmun betegségek MCTD SSc - vascularis eltérések - fibrosis • SLE • Gyulladásos aktivitás • thrombosis SS Vasculitisek RA PM/DM

28. Szisztémás sclerosis Vascularis endothel aktiváció Endothel károsodás, érocclusio Az immunrendszer aktivációja Fibroblast proliferáció, fokozott collagen és intercellularismatrix szintézis FIBROSIS

29. Scleroderma renalis manifesztációja • Renin szint  • Endothelin-1 • Endothel károsodás • Intima proliferáció • Vasopsasmus, occlusio • Csökkent veseperfusio

30. Scleroderma renalis crisis - SRC • Első leírás: 1863 • (Rodnan GP, Benedek TG. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med (1962) 57:305–19

31. SRC klasszifikációja + egy az alábbiak közül: Microangiopathiás haemolyticus anaemia Retinopathia - acut hypertensiv crisis Újonnan észlelt microscopos haematuria Pulmonalis oedema Oliguria vagy anuria Vesebiopszia – típusos eltérések Vesebiopsia – egyéb ok kizárása • Újonnan jelentkező hypertonia: >150/85 Hgmm 2x 24 óra alatt • Dokumentált vesefunkció romlás – legalább 30% (eGFR) – ismételt kontroll

32. SRC – kiindulási RR Denton et al. Rheumatology, 2009. 48:32-35.

33. TÚLÉLÉS Kaplan-Meier: 1 éves: 82%, 3 éves: 71% 5. éves: 59% 10 éves: 47%

34. SRC - Terápia • ACE-gátlók – captopril, enalapril, quinapril • ARB • Ca-csatorna blokkolók • Iv prostacyclin analóg • Dialízis • Nem agresszív vérnyomáscsökkentés!!! • Statin terápia? • Vesetranszplantáció

35. Rheumatoid arthritis Extraarticularis tünetek • Szisztémás RA: 10% • Rheumatoid csomók (20-30%) • Izomgyengeség és –atrophia • Rheumatoid vasculitis • Pleuropulmonalis manifesztáció (ffiak !) • Szivbetegség (ritka, fôleg pericarditis) • Neurológiai eltérések • Szem (episcleritis, scleritis, szekunder Sjögren sy) • Osteoporosis (szekunder, ill. steroid)

36. RA - vesemanifesztáció • Glomerulonephritis • leggyakoribb: membranosus, mesangialis (IgA és IgM depositumok – RF titer ), mesangioproliferativ GN • Ritkább: focalis proliferativ GN, minimal change • immune complex és ANCA mechanizmus • interstitial nephritis • Vasculitis • Szekunder amyloidosis – nephrosis sy. • Gyógyszerfüggő nephropathia (NSAID, DMARD, biologikum) • Accelarált arteriosclerosis

37. Dilemmák

38. Sjögren-sy v. SLE vesemanifesztáció SS – chr. tubulointerstitialis nephritis SLE – acut glomerulonephritis Steroid terápia Kombinált ISU kezelés (Class III/IV) Biológiai terápia Szupportív terápia Steroid kezelés

39. Scleroderma v. SLE vesemanifesztáció SLE – acut glomerulonephritis Immunszuppresszív terápia Steroid! SSc – obliterativ vasculopathia Vasodilatator kezelés – ACE-gátló Steroid nem!

40. Köszönöm a figyelmet!