Prevenzione delle complicanze da aritmie cardiache

1. Prevenzione delle complicanze da aritmie cardiache • Notte I.R.C.C.S. “Neuromed” Pozzilli (IS)

2. Complicanze delle aritmie cardiache Deficit di perfusione cerebrale (sincope,lipotimie) Fenomeni embolici cerebrali (TIA, Ictus) Alterazioni emodinamiche cardiache Scompenso cardiaco Morte improvvisa

3. Insufficienza cardiaca aritmie

4. INSUFFICIENZA CARDIACA Definizione: condizione fisiopatologica in cui il cuore non è in grado di pompare una quantità di sangue adeguata alle richieste metaboliche dell’organismo o può essere in grado di farlo solo a discapito di pressioni di riempimento ventricolare elevate (Braunwald)

5. Heart Failure (HF) affects over 15 million patients around the world. Approx. 2 million new cases are diagnosed each year worldwide. HF is the leading cause of hospitalization among people over the age of 65

6. HEART FAILURE RESULTS FROM HEMODYNAMIC OVERLOAD TRIGGERED BY SEVERAL PATHOLOGICAL CONDITIONS SUCH AS: - MYOCARDIAL INFARCTION - MYOCARDITIS - CHRONIC HYPERTENSION - AORTIC STENOSIS - PRIMARY DILATED CARDIOMYOPATHY

7. Molecular events involved in myocardial remodeling Remodeling Stimuli Hypertrophy Matrix Fetal phenotype Apoptosis Chamber dilation Contractile dysfunction Myocardial remodeling

8. Heart failure is accompanied by an hypertrophic response: Cellular hypertrophy • quantitative effects on increasing efficiency and • qualitative effects on the induction of an embryonic gene program Electrophysiological remodeling

9. Normal Failing current clone iNa SCN5A iCa,L DHP iCa,T a1G ito,1 Kv4.x ito,2 iKs KvLQT1/minK iKr HERG iK1 Kir2.x if HAC-x CERBAI E, ZAZA A, MUGELLI A. Pharmacology of Membrane Ion Channels in Human Myocytes. In: Zipes D., Jalife J. (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. W.B. Saunders Co., 1999

10. CLASSIFICAZIONE DEI RICOVERI PER SCOMPENSO American College of Cardiology/American Heart Association • Alto rischio: • pazienti con esordio di sintomi di scompenso moderato o severo • pazienti con successive instabilizzazioni complicate da aritmie pericolose o da gravi situazioni cliniche • Basso rischio: • pazienti con esordio di sintomi di scompenso lieve • pazienti con sintomi di scompenso lieve-moderato Alto rischio: 48% Basso rischio: 52% Butler J, Am J Cardiol 1998 120 ricoveri in UCC

11. Cause di aggravamento dello scompenso cardiaco • Cause cardiache intercorrenti: • Tachiaritmie sopraventricolari (fibrillazione atriale, flutter atriale) o ventricolari (tachicardia ventricolare) • Bradicardia (disfunzione sinusale, blocchi atrio-ventricolari di grado avanzato) • Malfunzionamento di PM definitivi • Comparsa o aggravamento di rigurgiti valvolari (mitralico o tricuspidalico) • Ischemia miocardica od infarto del miocardio (frequentemente asintomatici)

12. QRS (msec) 100% <90 90% 90-120 Cumulative survival 80% 120-170 170-220 70% >220 60% 0 60 120 180 240 300 360 Days in Trial Vesnarinone Study 1 (VEST study analysis) • Pazienti Classe NYHA II-IV • 3.654 ECGs digitalmente scansionati • La durata del QRS è risultata predittore indipendente di mortalità • Il rischio relativo dei pazienti con QRS + largo è 5 volte superiore al rischio dei pazienti con QRS + stretto 1JACC 1999;33(2) :145 [Abstr847-4]

13. 1-year total and sudden mortality in patients with congestive heart failure 36.7% Sudden death Non sudden death 24.8% 11.7% 18.4% 4.1% 13% 6.4% 2.8% NYHA III 3.77 [2.32-6.12] NYHA I 1 NYHA II 2.14 [1.33-3.44] NYHA IV 5.54 [3.23-6.12] Adjusted RR 95% CI

14. Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco • A livello miocardico • effetti protettivi diretti sulla tossicità miocardica da catecolamine • effetto antianginoso/antischemico • effetto cronotropo negativo (aumento del periodo diastolico e migliora il flusso ematico subendocardico) • effetti antiaritmici • up-regulation dei beta-recettori • modificazione dell’espressione genica miocardica • prevenzione dell’ipertrofia miocitaria

15. Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco • A livello neuroendocrino • ridotta stimolazione dei sistemi neurormonali vasocostrittori (renina-angiotensina-aldosterone, vasopressina, endotelina) • migliorata capacità dei nervi simpatici adrenergici a sintetizzare norepinefrina • recupero del normale controllo riflesso di cuore e circolazione

16. Potenziali meccanismi d’azione del blocco del sistema adrenergico nello scompenso cardiaco • A livello emodinamico • Punto importante della terapia con betabloccante • - Effetti acuti e cronici

17. Miglioramento della funzione ventricolare Frazione di eiezione % p<0.0001 p<0.0001 MDC trial Metoprololo vs placebo N 384 pz con cardiomiopatia primitiva Basale 6 mesi 12 mesi Pz con FE<20% Pz con FE 20-40% % % p=0.001 p=0.002 p=0.008 p=0.007 Basale 6 mesi 12 mesi Basale 6 mesi 12 mesi Placebo Metoprololo Waagstein F et al. Lancet 1993;342:1441

18. TRIALS Beta-bloccante Ospedalizz Decessi totali Decessi per SCC Morte improvv MDC 1993 Metoprololo -29% p=0.04 -34% p=0.058 ns ns CIBIS I 1994 Bisoprololo -32% per SC p<0.001 -20% ns ns ns ANZ 1997 Carvedilolo -23% p=0.05 -29% ns -8% ns -10% ns US 1996 Carvedilolo -27% p=0.036 -65% p<0.001 -79% -55% MERIT-HF 1999 Metoprololo Non valutato -34% p<0.0001 -49% p<0.0023 -41% p<0.0002 CIBIS II 1999 Bisoprololo -20%, p=0.0006 -34% p<0.0001 -29% ns -44% p=0.0011 BEST 2001 Bucindololo -8% ns -10% ns -15% ns -12% ns COPERNICUS 2001 Carvedilolo -20% p=0.0017 -35% p=0.0014 Non valutato Non valutato

19. Effetti Collaterali dei Beta Bloccanti nell’insufficienza cardiaca • Cardiaci • Bradicardia • Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari • Effetto inotropo negativo

20. Amiodarone • Antiaritmico tipo III + bloccante fase 0, alfa e beta bloccante, calcioantagonista ed inibizione T3 T4 • Effetti elettrofisiologici e miocardici • = () Velocità depolarizzazione •  durata PdA •  durata periodo refrattario •  velocità conduzione • Effetti ECGrafici •  Frequenza sinusale, () durata PR •  durata QRS,  durata QT • Effetti emodinamici • Debole azione inotropa negativa • Lieve azione vasodilatatrice sistemica

21. Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione • Per via orale • 1a settimana: 400 mg x 3/die • 2a settimana: 400 mg x 2/die • 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die • Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni • Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione) • In assenza di carico: steady state in 256 gg! • Per via e.v. • 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua

22. GESICA Trial 100 • 516 pz. con IC randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) o terapia standard • Pz in classe IV: 31% • IC non ischemica : 60% • Con amiodarone, riduzione: • 28% Mortalità totale • 27% morte improvvisa • 23% morte per IC progressiva • Effetto indipendente dalla presenza di tachicardia ventricolari non sostenute all’ECG dinamico 95 90 85 Amiodarone 80 75 70 Sopravvivenza (%) 65 60 Placebo 55 50 Log rank test p=0.024 45 40 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Giorni dalla randomizzazione

23. Survival trial of Antiarrhythmic Therapy in CHF 1 • 674 pazienti con IC , FE < 40% e > 10 BPV/ora randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) • Pz in classe III/IV: 42% • IC non ischemica: 30% • Non significativa modificazione: • Mortalità totale • Incidenza di morte improvvisa • Tendenza a miglioramento in cardiopatia non ischemica • Con amiodarone: • miglioramento FE • Soppressione BPV • n.s. effetti collaterali 0,9 0,8 0,7 0,6 Amiodarone 0,5 Sopravvivenza (%) Placebo 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mesi

24. Effetto proaritmico • Aggravamento aritmia preesistente • Induzione di nuova aritmia • Modifica caratteristiche circuito di rientro • Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio • Induzione di postdepolarizzazioni

25. Non esiste farmaco nella storia della terapia dello Scompenso Cardiaco che abbia suscitato, in più di 200 anni di utilizzo tanto dibattito e tante controversie per i suoi meccanisni d’azione, per il suo aumentato consumo miocardico di ossigeno, per la sua farmacodinamica, per la sua attività cronotropa e dromotropa negativa. Eppure data per morta e sepolta dalle sue ceneri, si è riproposta alla terapia convenzionale più per la sua azione modulante sul sistema neuro- ormonale che per le sue capacità inotrope.

26. DIGITALE Meccanismi d’azione Cuore:  inotropismo Fibre vagali afferenti: sensibilizzazione recettori e  attività SNA Inibizione Na/K ATPasi Antagonismo sistemi neurormonali Rene:  riassorbimento tubulare Na Indicata nei pz sintomatici nonostante trattamento con ACE inibitori e  bloccanti. Non suff. come unico inotropo nello scompenso acuto severo. Indipendentemente da ritmo cardiaco, causa scompenso cardiaco, tp concomitanti, migliora sintomi, qualità di vita. Scarso effetto sulla mortalità. Dose di inizio e mantenimento 0,125-0,25 mg/die. (0,125 mg preferibile negli anziani) Livello ematico utile per valutare tossicità, non efficacia.

27. DIGITALE Controindicazioni Malattia del nodo del seno BAV Attenzione per trattamento concomitante con farmaci che rallentano la conduzione SA o AV (amiodarone,  bloccanti) Effetti negativi aritmie sintomi GI: anoressia, nausea, vomito sintomi neurologici: disorientamento, confusione

28. Esami ematochimici: ELETTROLITI (Na, K, Mg) • E’ consigliabile il controllo degli elettroliti serici ogni qual volta si controlla la funzionalità renale ed in più: • ogni 3 gg finchè non si raggiungono i dosaggi stabili di diuretico e di eventuale ACE-inibitore o sartanico o spironolattone; • ogni 2-3 mesi nei pazienti stabili.

29. Esami ematochimici: ELETTROLITI (Na, K, Mg) • IPOPOTASSIEMIA: • effetto collaterale del diuretico (con l’ipomagnesemia) • rischio grave di aritmie ventricolari pericolose • può essere ridotta dall’ uso di ACE-inibitore/sartanico, spironolattone e diuretici risparmiatori di potassio • IPERPOTASSIEMIA: • può essere secondaria ad insufficienza renale o ad un eccesso di supplementazione potassica • effetto collaterale dell’antialdosteronico (spirnolattone), degli altri diuretici risparmiatori di potassio, dell’ACE-inibitore/sartanico. • La potassiemia dovrebbe essere 4.0 e 5.0 mEq/l

30. Esami ematochimici: DIGOSSINEMIA Va controllata: · ogni 3-6 mesi nell'anziano o nell'insufficienza renale · ogni 3-6 mesi durante trattamento con amiodarone · ogni 3 mesi durante trattamento con farmaci che interferiscono sulla digossinemia (chinidina, amiloride, triamterene, spironolattone, antibiotici che prevengono l’inattivazione batterica intestinale) ·  in occasione di variazioni terapeutiche che modificano il quadro elettrolitico e/o la funzionalità renale · quando vi è il sospetto di scarsa aderenza alle prescrizioni da parte del paziente · nel caso di sospetto sovradosaggio (nausea, bradicardia, disturbi visivi..)

31. Esami ematochimici: ORMONI TIROIDEI Il T4 e il TSH (ormone ipofisario stimolante la tiroide) vanno controllati nel caso di fibrillazione atriale de novo o parossistica, di sospetto clinico di distiroidismo o se il paziente ha più di 65 anni. E’ necessario il periodico controllo della funzionalità tiroidea in pazienti in terapia con amiodarone Il valore prognostico della sindrome da bassa T3 (abbastanza frequente nei pazienti più severamente compromessi) appare controverso, più probabilmente non indipendente.

32. Esami strumentali: HOLTER ECG Non fornisce dati sulla diagnosi di SC, ma permette di raccogliere informazioni riguardo la presenza, al tipo, al numero e al grado di complessità di aritmie ventricolari o sopraventricolari. Permette di individuare aritmie parossistiche che causano o esacerbano i sintomi di SC nel paziente ambulatoriale. La presenza di aritmie ventricolari non sostenute è molto frequente nei pazienti con SC; la prevalenza di tali disturbi non sembra correlare con la severità della malattia e appare associato con la mortalità totale, ma non con la morte improvvisa

33. Esami strumentali: ECOCARDIOGRAMMA • La valutazione ecocardiografica consente: • l’analisi del tipo di cardiopatia • la determinazione di volumi e frazione di eiezione • una stima della rigidità di camera • la stima semiquantitativa dei rigurgiti valvolari • la valutazione non invasiva del profilo emodinamico • dimensioni e funzione del ventricolo destro • valutazioni dinamiche

35. Cardiopatia dilatativaStimolazione biventricolare Resincronizzazione Cardiaca Definizione: L’uso della stimolazione elettrica per modificare la funzione meccanica del cuore

36. Stimolazione biventricolare Scelta del paziente Cardiopatia dilatativa NYHA III LVEF < 35 % LVEDD > 60 mm Refrattari alla terapia medica Asincronia intra o interventricolare QRS > 150 msec criteri ecocardiografici

37. Meccanismo della CRT Meccanismo I: CRT corregge la coordinazione Atrio-Ventricolare • Ottimizza la sequenza AV • Riduce il rigurgito mitralico pre sistolico • Aumenta il contributo atriale al riempimento diastolico • Aumenta il tempo di riempimento diastolico

38. Mechanisms of CRT Meccanismo II: CRT corregge la coordinazione ventricolare • Stimolazione ottimizza l’attivazione ventricolare • Riduce il tempo di attivazione ventricolare • Aumenta la Frazione di eiezione

40. Studi sulla stimolazione biventricolare Path-CHF In-Sync Mustic 42 190 67 NYHA + + + QOL + + + 6MW + + + VO2 + + + Migliora la capacità funzionale Migliora la tolleranza all’esercizio Diminuizione della ospedalizzazione Mortalità ( ? )

41. Avrò in sorte di essere il più curato dei malati. Ma nessuno può superare i limiti prescritti dalla natura; le gambe gonfie non mi sostengono più nelle lunghe cerimonie di Roma; mi sento soffocare; ed ho sessant’anni. Memorie di Adriano