Paciente con insuficiencia renal crónica y lesión cutánea

1. Paciente con insuficiencia renal crónica y lesión cutánea Dra. M.J. López Poveda Dra. I. Oviedo Ramírez Dr. E. Ortiz Ruiz Dr. E. Martínez Barba HGU Virgen de la Arrixaca Murcia

2. Caso clínico • Varón de 80 años. • MC: remitido a consulta de dermatología por presentar una lesión cutánea. • AP: • IRC de origen no filiado en programa de hemodiálisis desde hace 17 años. • Hiperparatiroidismo severo. • HTA. • Fumador activo con criterios de EPOC. Insuficiencia respiratoria. • ACxFA. • Cardiopatía isquémica hipertensiva. Insuficiencia aórtica ligera. HVI con alteración de la relajación ventricular. Insuficiencia cardiaca. • Edema agudo de pulmón. Derrame pericárdico y pleural bilateral. • Neumonía aspirativa. • Encefalopatía vascular de tipo isquémico. • Hematoma parenquimatosos en ganglios de la base cerebral. • Poliartritis generalizada. • VHZ. • Situación basal: disnea de mínimos esfuerzos.

3. Caso clínico • EA: • El día 1/07/08, es remitido a dermatología desde el centro de hemodiálisis, por presentar una lesión cutánea de unos tres meses de evolución. • Se solicita descartar calcifilaxia. • El paciente refiere infección a nivel de la fístula AV tras su colocación (el 3/04/08) y aparición de la lesión cutánea unos días después de la misma. • EF: • Lesión cutánea en antebrazo derecho, consistente en una placa eritemato-violácea, indurada, con área central necrótica. Fístula AV en brazo derecho. • PC: • Analítica: insuficiencia renal. • Eco Doppler ESD: FAV permeable. Se descarta trombosis. • Biopsia cutánea.

5. Diagnóstico diferencial clínico • Calcifilaxia. • Esclerodermia localizada. • Linfoma. • Otras neoplasias: • Sarcoma de Kaposi. • Infección fúngica. • Necrosis grasa.

16. CD31

17. CD34

18. Ki-67

19. Actina

20. Resumen hallazgos histológicos • No lesiones de calcifilaxia. • Epidermis sin alteraciones relevantes. Aplanamiento de crestas y acantolisis suprabasal. • Lesión en dermis, principalmente reticular. Patrón difuso. • Citología: nula o leve atipia. 1 mit/10cga. • IHQ: estructuras vasculares tipo capilar (CD31 y CD34+) con luz levemente dilatada. Ki-67: levemente aumentado. Actina: positivo. CD-68: población macrofágica acompañante. HHV-8: negativo. • Ocasionalmente, células aisladas. • Extravasación de hematíes. • Presencia focal de hemosiderina (PERLS). • Elastosis actínica.

21. Diagnóstico diferencial histológico • Neoplasias vasculares: • Sarcoma de Kaposi. • Angiosarcoma. • Hemangioendotelioma epiteloide. • Variantes de hemangioma: • Hemangioma glomeruloide (Sd. POEMS). • Proliferaciones vasculares reactivas (angiomatosis): • Angioendoteliomatosis reactiva y variantes. • Angiomatosis con crioproteínas. • Angiomatosis bacilar.

22. Angioendoteliomatosis reactiva difusa

23. Definición • La angioendoteliomatosis reactiva (RAE) es un proceso benigno, poco frecuente y mal definido, que se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas vasculares que normalmente aparecen en el contexto de diversas patologías sistémicas. • Histológicamente, consiste en una proliferación de células endoteliales, con formación de luces vasculares y trombos en su interior, dando lugar, en ocasiones, a la obliteración de los vasos afectados.

24. Historia • Los primeros casos de RAE fueron publicados en 1950s por Gottron y Nikolowski, y Pfleger y Tappeiner respectivamente, quienes describían a dos mujeres distintas que presentaban placas purpúricas. • En 1928, Merklen y Wolf describieron el caso de una mujer que desarrolló múltiples placas purpúricas en el seno de una EBS. • Pfleger y Tappeiner: “angioendoteliomatosis sistémica proliferante”: una exuberante proliferación intravascular de células endoteliales asociada a la organización de trombos. • En los siguientes 20 años, controversia sobre esta patología. Muchos casos se caracterizaban por una proliferación intravascular de células con marcadas atipias y afectación sistémica, mientras que otros, sólo presentaban afectación cutánea y proliferación intravascular pleomórfica, con pronóstico excelente.

25. Historia • En la década de los 80, se concluyó que la angioendoteliomatosis englobaba dos entidades totalmente distintas:la maligna y la benigna o reactiva. • Se han publicado unos 50 casos de verdadera RAE, que se en ocasiones, incluye lesiones que se describen con distinta terminología. La serie más larga, 15 pacientes en 2002. • En el 75% de los casos publicados, la RAE se describe en asociación con enfermedades sistémicas concomitantes.

26. Tipos • Clásicamente se han descrito dos variantes de angioendoteliomatosis: • 1/ Una variante maligna (MAE): es un linfoma maligno intravascular angiotrópico que presenta, en la mayoría de las ocasiones, células con fenotipo B. Enfermedad linfoproliferativa con afectación multisistémica de muy mal pronóstico. En raras ocasiones, produce afectación cutánea. • 2/ Una variante benigna reactiva (RAE): se caracteriza por una proliferación de células que expresan marcadores de células endoteliales. Asociada a enfermedades sistémicas. Suelen tener afectación cutánea exclusiva y resolución, en ocasiones, espontánea. Buen pronóstico. • OTRAS:Angioendoteliomatosis de células con diferenciación histiocítica.

27. Tipos de RAE • Variante angioma-like. • Angiomatosis glomeruloide con depósitos de crioproteínas. • La mayoría de las RAE se caracterizan H. por una marcada proliferación de células endoteliales y mioepiteliales, con formación de vasos con luces vasculares a nivel de la dermis papilar y reticular. • Angiomatosis dérmica difusa (DDA), variante de RAE descrita más recientemente. Asociada con la aterosclerosis. • Fue descrita por Krell et al. en dos paciente con vasculopatía periférica que presentaban placas violáceas en EEII y que H. se caracterizaban por una proliferación difusa a nivel intersticial de células endoteliales entremezcladas entre el colágeno de la dermis reticular.

28. Tipos histológicos de RAE • La RAE puede presentar dos formas histológicas: • 1.- Angioendoteliomatosis reactiva intravascular: proliferación exclusivamente intraluminal de células endoteliales similar a la de los linfomas intravasculares (originalmente descritos como angioendoteliomatosis maligna). • 2.- Angioendoteliomatosis reactiva difusa: masas mal delimitadas o lobulillos de vasos capilares que ocupan dermis y pueden extenderse a tejido subcutáneo. A veces se acompaña de dilataciones cavernosas, trombos intravasculares y, en algunos casos, endotelio epitelioide. En ocasiones se observa atipia endotelial.

29. Frecuencia En todo el mundo, se han descrito cerca de unos 50 de RAE. Sexo Afecta de modo similar a los dos sexos. Edad En todos los grupos de edad. Sin embargo, es más común en la edad adulta. Mortalidad / morbilidad Buen pronóstico. Es una enfermedad autolimitada. Se pueden observar recurrencias. Epidemiología

30. Etiopatogenia • La patogénesis de la RAE es desconocida. • La oclusión de las luces vasculares, parece ser una característica común. • La RAE podría representar una reacción de hipersensibilidad. • La RAE puede ser una consecuencia infrecuente de una vasculitis leucocitoclástica. • Depósito de complemento y de Ig. • Traumatismos locales (p.e. inyecciones de insulina). • Hipersensibilidad a los productos lácteos. • Casos de RAE que anteceden a la presentación clínica de procesos linfoproliferativos. • Virus.

31. Infección sistémica Endocarditis bacteriana subaguda Otitis media aguda Tuberculosis pulmonar Alergia a proteínas de leche de vaca Inmunocomplejos circulantes Crioproteinemias, amiloidosis Gammapatías monoclonales EICH IS iatrogénica Enf. autoinmunes: Sd. antifosfolipídico, AR, Lupus Enfermedad vascular periférica grave por arteriosclerosis Fibrina Embolos de colesterol Virus: VHC, HHV-8 Traumatismo Insuf. Hepatica. Cirrosis alcohólica Fístulas A-V iatrogénicas: IRC Etiopatogenia • En la RAE, existe una importante asociación con enfermedad sistémica (75%):

32. Etiopatogenia • Es probable que diferentes estímulos (bacterias, virus, crioproteínas…) ocasionen: Prolif. endotelial Oclusión de vasos ↑VEGF Hipoxemia

33. Etiopatogenia • En la DDA, en la que los vasos están parcialmente ocluídos por placas ateroscleróticas, existe un aumento local VEGF causado por la hipoxia. Posteriormente se puede conducir a la proliferación de células endoteliales. • Hábito tabáquico importante: se podría considerar como un factor de riesgo en la patogénesis de la DDA.

34. Clínica • Heterogénea. • Lesiones cutáneas: • RAE: afectación cutánea exclusiva. En MAE, ocasionalmente. • Múltiples máculas, placas o nódulos eritematosos. • Se pueden ulcerar. • Aumento de tamaño de forma lenta y progresiva. • Pueden ser dolorosas. • En ocasiones producen sensación de quemazón. • Predilección por las extremidades.

35. Exploración física • LESIONES CUTANEAS: • Nódulos o placas eritematoso-violáceas que pueden estar ulcerados. • Las pápulas cutáneas (induradas o hemorrágicas) pueden presentar telangiectasias. Equimosis. • Se suelen localizar en las extremidades inferiores o en la región abdominal. • Otras localizaciones: tronco, los brazos (distales a FAV) y la cara, incluídas las orejas. • Clínicamente simula un angiosarcoma, sarcoma de Kaposi, y EICH. • En la DDA, el pulso a nivel distal de las arterias afectadas (ocluídas) puede ser imperceptible.

36. Hallazgos histológicos • Citología: Atipia endotelial escasa o nula. Células de tamaño variable (pleomorfismo), cromatina laxa, y nucleolos poco llamativos. • IHQ: prueba definitiva para diferenciar RAE del linfoma intravascular. • IHQ: positividad para vWF, CD31 y CD34. • En ocasiones, se observa proliferación de células mioepiteliales el interior y alrededor de los vasos. Actina +. • Ag nuclear latente del HHV-8: ocasionalmente + de forma focal (4/10 casos)*. • En el DDA, la afectación suele ser difusa, produciendo proliferación extravascular de células endoteliales entre el colágeno de la dermis reticular, con una mínima proliferación intravascular, ocasionalmente. • IHQ: positividad para CD31 y CD34. *The American Journal of Surgical Pathology 26(6):685-697, 2002

37. Otros hallazgos histológicos • Atipia endotelial focal posiblemente reactiva. Mitosis típicas: mediana 1/10 cga. • Microtrombos de fibrina, a menudo, organizados: 60%. • Espacios vasculares cavernosos o dilatados. • Proyecciones papilares intraluminares: 20%. • Endotelio epiteloide. • Lesiones angioma-like. • Areas focales de disección de colágeno: <50%. • Alteraciones dérmicas reactivas (fascitis-like). • Areas de fibrosis dérmica. • Leve infiltrado inflamatorio linfocítico o linfoplasmocítico. • Acúmulos de macrófagos espumosos en dermis profunda. • Depósito de hemosiderina. • Extravasación de hematíes. • Gotas hialinas intraluminares, posiblemente por deposito de Ig u otras proteínas plasmáticas.

38. Intravascular and diffuse dermal reactive angioendotheliomatosis secondary to iatrogenic arteriovenous fistulasRequena L. et al. J Cutan Pathol 1999:26:159-164 • Primera vez que se describe la asociación entre RAE y shunts arteriovenosos. • Se describen dos pacientes con RAE que presentan lesiones a nivel distal de fístulas AV utilizadas para hemodiálisis por IRC. • El primero presentaba la variedad de RAE intravascular y el segundo la variedad difusa dérmica similar a la descrita por Krell et al. • Ambos mostraron el Sd del “robo” AV e isquemia distal. Desaparición de las lesiones tras quitar las fístulas.

39. Intravascular and diffuse dermal reactive angioendotheliomatosis secondary to iatrogenic arteriovenous fistulasRequena L. et al. J Cutan Pathol 1999:26:159-164 • Los pacientes con fístulas AV de hemodiálisis por IRC pueden desarrollar lesiones a nivel distal a la fístula (manos y dedos), simulando un Sarcoma de Kaposi. • Se cree que estas alteraciones podrían ser secundarias a hipertensión venosa en manos y dedos. • Histopatológicamente muestran cambios similares a la dermatitis por éstasis severa secundaria a insuficiencia venosa crónica (angiodermatitis de Mali), pero pueden ser vistas en pacientes con malformaciones arteriovenosas congénitas en EEII, proceso conocido como Sd de Stewart-Bluefarb.

40. Intravascular and diffuse dermal reactive angioendotheliomatosis secondary to iatrogenic arteriovenous fistulasRequena L. et al. J Cutan Pathol 1999:26:159-164 • Caso 2 • Mujer de 65a. • IRC. • Hemodiálisis en los últimos 3 años (fístula AV). • LESION: placa purpúrica en la parte anterior del antebrazo derecho, distal a la fístula AV. • TIEMPO DE EVOLUCION: 4 semanas. • CLINICA: sensación de frialdad en mano y dedos derechos y pequeñas úlceras necróticas en esta localización. • P. COMPLEMENTARIAS: biopsia cutánea del antebrazo derecho.

41. Intravascular and diffuse dermal reactive angioendotheliomatosis secondary to iatrogenic arteriovenous fistulasRequena L. et al. J Cutan Pathol 1999:26:159-164 • HISTOPATOLOGIA: • Similar a la descrita por Krell et al (DDA). • Proliferación difusa en todo el espesor de la dermis con un patrón intersticial. • En algunas áreas, la proliferación celular forma pequeñas luces vasculares, la mayoría de éstas compuesta por una única célula endotelial. • Muchas células presentan un citoplasma vacuolado como expresión de una diferenciación de una luz vascular primitiva. • Algunos (pocos) eritrocitos extravasados. • IHQ: positividad para Ag asociado al factor VIII, CD34 y CD31. • EVOLUCION: • Arteriografía: Sd del robo AV e isquemia distal. Tras eliminar la fístula, resolución de las lesiones.

42. Tratamiento • En RAE: • No tratamiento específico. • Tratar la causa subyacente, si se detecta. • Esteroides tópicos. • Esteroides sistémicos. • Excisión quirúrgica con o sin injertos. • Retinoides. • Inhibidores del VEGF ???. • Tratamiento multidisciplinar: • Dermatólogo • Neurólogo • Oncólogo

43. Pronóstico • PRONÓSTICO: • RAE: buen pronóstico. • Generalmente se resuelve cuando la enfermedad subyacente, si se descubre, es tratada con éxito. • En ocasiones, resolución espontánea. • DDA: buen pronóstico. Tras la cirugía de revascularización, rápida mejoría, por lo general, en 6 semanas como máximo. • PROBLEMAS: • La mitad de los pacientes presentan recurrencias con o sin progresión.

44. Conclusiones • La RAE es una enfermedad poco frecuente de etiología desconocida. • Asociada a patologías sistémicas. • Amplio espectro clínico-patológico. • Afectación cutánea exclusiva. • Buen pronóstico. • Pensar en ella en pacientes con IRC en hemodiálisis que presenten lesiones cutáneas (Sd Robo AV).

45. ¿RAE o no RAE? "Sólo encuentra quien sabe lo que busca" (Anónimo)

46. Gracias