A CO-INFECÇÃO HIV / VÍRUS DAS HEPATITES B e C

1. A CO-INFECÇÃO HIV / VÍRUS DAS HEPATITES B e C As questões mais relevantes e as peculiaridades dessas doenças no Brasil Celso F.H. Granato Prof. Adjunto da Disc. Doenças Infecciosas e Parasitárias da EPM-UNIFESP

2. População Estudada % anti-VHC+ Usuários Drogas Injetáveis EUA 52-90 Homossexuais masculinos- Espanha/ReinoUnido 4-8 Hemofílicos EUA 60-85 Prevalência de anticorpos anti-VHC em pacientes infectados pelo HIV, de acordo com diferentes fatores de risco Zylberberg H ,1996

3. Prevalência do VHC em pacientes infectados pelo HIV Asia 26% Europa 33% EUA 30% Spain 50% Sherman et al.Antiviral Ther 2000; 5(Suppl 1):64-65 Lauer & Walker N Engl J Med 2001; 345:41-45 Soriano et al.XIII International AIDS Conference, 2000; Abstract ThOrB655

4. Belo Horizonte 650 (14,8%) (Carmo) Rio de Janeiro 88 (95,4%) (Mello-Brandão) Santos 495 (37%) (Etzel) Campinas 232 (53,8%) (Pavan) Florianópolis 93 (53,8%) (Treitinger) Prevalência de anticorpos anti-VHC em pacientes infectados pelo HIV- Brasil Vitória 803(17,7%) (Motta)

5. Prevalência VHCCasa da AIDS - 1996 CASA DA AIDS 1457 HIV+ 17,7 % (258) + (Método ELISA) Prevalence of hepatitis B and C in the sera of patients with HIV infection in Sao Paulo, Brazil. Mendes-Correa MC Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000 Mar-Apr; 42(2):81-5

6. 1- A transmissão sexual do HCV é mais freqüente nos pacientes HIV+ ? • Vias de transmissão são semelhantes : HCV parenteral/. melhor, HIV sexual/. melhor • Não há evidências de aumento de transmissão, mas : prev. HCV pop. geral 2 % ; HIV+ transm. sexual 5-10% qto > no. de parc. sexuais, > prevalência de HCV • Portanto : Sim, porém as evidências são modestas e baseadas em publicações isoladas

7. 2- O HCV acelera a progressão da infecção pelo HIV ou “mascara“ a reconstituição imune pós-HAART ? • Pacs. HCV+ estão em estado de ativação imune constante, aumentando a replicação do HIV e lesando mais células ; • Há estudos mostrando que HCV piora evolução do HIV, outros não : fatores confundidores • Há maior risco de hepatotoxicidade nos HCV+ e maior risco de descontinuidade do tratamento Portanto : Sim , porém são evidências fracas, a partir de publicações isoladas

8. 3- Quais pacientes HIV+/HCV+ devem ser tratados ? • Todos pacs. HIV+ devem ser testados para HCV • Nos reagentes, fazer PCR • Nos positivos, fazer carga viral e genotipagem • Fazer dosagem de ALT/AST (ver a seguir) • Todos são candidatos potenciais devido à maior velocidade de progressão e maior toxicidade das drogas • Pacs com ALT normal, especialmente HCV 2 ou 3, podem se beneficiar do tratamento

9. 3- Quais pacientes HIV+/HCV+ devem ser tratados ? • Indicar tratamento nos pacs. com CD4 > 350/uL , HAART “estabilizado” • Considerar : tempo de positividade/gravidade HCV, genótipo e carga viral do HCV • Nos pacs CD4 < 200/uL , resposta é ruim e > chance de piorar infecções oportunistas com trata/. HCV • Priorizar pacientes com CD4 elevado • Pacs com cirrose compensada (Child-Pugh A) precisam ser tratados

10. Paciente Repetir se necessário Anti-VHC ELISA Neg. Positivo RNA-VHC PCR Repetir se necessário Neg. Positivo ALT elevada ALT normal Centro Referência Biópsia Fígado Reacional Alterações Estruturais Alterações Necroinflamatórias Monitorar /Repetir Biópsia TRATAR Genótipo

11. 3- Quais pacientes não devem ser tratados ? • Pacs com descompensação hepática prévia  considerar transplante • Pacs com alterações neuro-psiquiátricas • Pacs que continuam em uso de álcool/drogas • Resguardadas outras condições, quando a CV-HIV for > 50.000, pode ser melhor reduzir essa CV antes de iniciar tratamento HCV • Portanto : Essas são evidências fortes, baseadas em publicações

12. Quem Deve Ser Tratado? Contra-indicações • Doenças auto -imunes, diabetes não compensado, tireoidopatia não controlada,cardiopatia grave • Contagem plaquetária inferior a 50.000/mm • Contagem de neutrófilos inferior a 1.500/mm3 • Hemoglobina inferior a 11g/dl ou antecedente de anemia hemolítica • Gestação ou amamentação

13. 4-Qual a importância da biópsia hepática antes do tratamento ? • Habitual/. é importante pois estagia melhor a doença e identifica outras formas de hepatopatia associadas, mas • a incidência de fibrose é muito maior nos co-infectados e, portanto, a > parte deles acaba tendo indicação de qualquer forma e • a > parte desses pacs. é IVDU , infectados há muitos anos e, portanto, com fibrose importante e com indicação de tratamento

14. 4-Qual a importância da biópsia hepática antes do tratamento ? • Aqueles que recomendam a biósia dizem que : • as complicações do tratamento são muitas, • só se deve tratar aqueles com indic. histológica • Quando não houver indicação de tratam., deve-se rebiopsiar a cada 2-3 anos, para monitorar (isso gera aumento de custos e recusa) • Portanto, tentar biopsiar. Se houver recusa, indicar trata/. se houver outras indicações. Se a biópsia indicar F0, suspender ; se der F1, é questionável. • Sugestão fraca e baseada em opiniões de experts

15. Critérios para indicação de tratamento Pacientes com RNA-VHC reagente ALT elevada F2 E/OU APP> OU IGUAL A 2 ALT normal F2 E APP> OU IGUAL A 2

16. 5-Como melhorar a eficácia do tratamento anti-HCV ? • Nesse grupo, as resposta é baixa (RS=20 a 35% -metade daquela dos HCV neg.) • A resposta “curta” e a final são piores; rebote é mais frequente, talvez devido ao < efeito da ação imuno- moduladora do peg-INF e da RBV • A interrupção é mais frequente, há mais ef. colats. e exige mais experiência clínica • RS: HCV1- 4 < 25% ; HCV 2-3 40-50% • Não há dados sobre vantagens de se extender o trata/.

17. 5-Como melhorar a eficácia do tratamento anti-HCV ? • A aderência é baixa, especialmente nos IVDU, mas, em geral também , devido à maior intensidade dos efeitos colaterais • Portanto: Há evidências fortes e baseadas em dados publicados de que deve ser tentado o melhor esquema possível

18. Rotina laboratorial durante tratamento • Hemograma na primeira/segunda semana • Hemograma , enzimas hepáticas e coagulograma a cada trinta dias após a segunda semana • T4/T3/TSH a cada seis meses • CD4 conforme necessidade • Amilase, lactato sérico conforme necessidade • RNA-VHC 12 semanas?/ Final do tratamento

19. 6- Os preditores de resposta precoce são válidos para esse grupo ? • Queda de 2 logs nas primeiras 12 semanas de tratamento • Nos co-infectados, isso é mais crítico, pois a interação medicamentosa é mais frequente e a aderência pior • Dados indicam uma resposta mais lenta nos co-infectados, tanto inicial como tardiamente • Portanto : Sim, porém deve-se prolongar o tratamento, sob risco de interrupção precoce. Qto tempo ?????

20. 7- Como manejar efeitos colaterais ? • Comuns : “flu-like”, hematológicos, neuro-psiquiátricos, GI e locais (inflamação) • Nos monoinfectados, 15% interrompem e 20-25% reduzem a dose • Há evidências de que nos co-infectados seja > • Hematológicos : anemia (RBV)  < dose ½ + < retic. (INF )  EPO leucop/neutrop (INF) susp

21. 7- Como manejar efeitos colaterais ? • Portanto : Orientar bem os pacientes, particularmente qto à “flu-like”, depressão, < CD4, neutropenia, anemia • As orientações são advindas de evidências fortes e baseadas em estudos controlados

22. 8 – Como evitar toxicidade devido à interação entre anti-virais ? • Cuidado com a associação AZT+RBV ( > anemia) • RBV eleva a concentração intra-mitocondrial de ddI  > dano mitocondrial, particularmente em cirróticos • Portanto, uso cuidadoso e atenção do paciente (febre, mal estar, náusea, vômito, desconf. abdom.) • RBV + d4T  perda de peso importante, simulando lipodistrofia Portanto cuidado, uma vez que há fortes evidências baseadas em publicações

23. 9 – Como antever e controlar ef. colaterais dos ARV ? • 5-10% dos pacs em ARV têm > ALT • Nos HCV+, esse valor é maior • Nos que recebem NVP, RTV e IDV é maior • Efeito é cumulativo , portanto, pode ser tardio • Mecanismos : ação direta droga, imunorreconstituição, hipersensibilidade • Portanto : Evidências fortes baseadas em publicações; exige-se bastante cuidado

24. 10 – A doença hepática causada pelo HBV piora na associação com o HIV ? • HBV é considerado um vírus não-citopático • Pacs. co-infectados tem > risco de cronicidade, > níveis de DNA e < clearance viral (HBs e HBe) • Tudo indica que a infecção fosse mais benigna, porém não parece ser o caso : pode ser mais rápida e grave do que nos monoinfectados • Não parece comum infecção “oculta” pelo HBV • Portanto: Doença é grave e rápida nos co-infectados

25. 11 – O HBV é um co-fator na evolução para SIDA/AIDS ? • Pacs. AgHBs+ estão em estado de ativação imune constante, aumentando a replicação do HIV e lesando mais células ; • Há problemas nos estudos que avaliaram a presença apenas do HBsAg e não HBV-DNA • Conclusão : Sim , provavelmente, mas as evidências são fracas

26. 12 – Há maior risco de hepatotoxicidade dos ARV em pacientes co-infectados ? • Não há evidências tão fortes como no caso do HCV, de que haja > toxicidade • Isso é especialm. verdade no uso de NVP e RTV • Cuidado na interpretação da toxicidade (ação do 3TC sobre o HBV, tornando-o resistente) • Conclusão : Sim , porém as evidências são modestas, baseadas na opinião de experts

27. 13 – Qdo e como fazer profilaxia e instituir tratamento do HBV na co-infecção ? • Objetivos do tratam.: suprimir replicação HBV • Todos pacs HIV+ com hepatite B crônica/ALT alterada é candidato potencial a tratamento • Qdo está indicado uso de ARV, considerar 3TC e/ou tenofovir • Qdo não estiver indicado ARV, pode se usar INF (ou peg-INF) • Se for indicar tratam. HBV em pac virgem de tratam. HIV com CD4>350/uL, acrescentar ao 3TC e TFV uma droga com ação ARV (ABV) com < ef.colateral

28. 13 – Qdo e como fazer profilaxia e instituir tratamento do HBV na co-infecção ? • Uso de adefovir em HIV/HBV ainda é controvertido, a menos que não se use ARV • Indivíduos HBV neg.  vacinar (!!!) • Portanto : Pacs AgHBs/DNA/ALT +  tratam. • Se CD4>350, CV<50.000, ARV neg.peg-INF pode ser considerado um opção • Se ARV+  3TC (300 mg) , tenofovir ou ambos. São evidências moderadas, baseadas em publicações

29. 14 – Transplante hepático e co-infecção com HIV • Pacs co-infectados podem vir a ter cirrose descompensada, com suas complicações  transplante hepático • Pré-HAART  resultados péssimos  SIDA rápidam/. • HAART  se HIV está controlado, evolução TX OK • Indicações : sem história infec. oportunista, CD>100-200/uL, CV indet. sob HAART; HBV e HCV ~ HIV neg. • O uso de drogas imunossupressoras pós-TX, se HIV estiver controlado, não gera infec. oportunistas/tum.

30. 14 – Transplante hepático e co-infecção com HIV • Cuidados com interações medicamentosas : IPxCSA-TCL ; NNRTIxCSA/TCL  rejeição aguda • Portanto : monitorar drogas imunossupressoras, enzimas hepáticas e a recurrência da infecção no órgão novo : HBV raro ; HCV comum (20% cirrose em 5 anos) e rápida. Introduzir tratam. HCV logo (1-3 meses pós-TX) • Nos pacientes <100 CD4, priorizar HIV

31. Referências 1- HIV acelera a hepatopatia por VHC aumenta o risco de cirrose e insuficiência hepática Telfer,1994,British Journal of Hematology,87,555-561 Eyester,1993,J Acquir Immune Defic Syndr,6:602-610 Benhamou,1999,Hepatology,30:1054-1058 Soto,1997, J Hepatol , 26:1-5 2-Questões relevantes e Consenso espanhol Soriano, V et alii, J Viral Hepatitis, 2004, 11: 2-17