Daganatok kialakulása – Öregedés és daganatok, epidemiológia és statisztika

1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 27. előadás Daganatok kialakulása – Öregedés és daganatok, epidemiológia és statisztika

3. DNS károsodásáltalkiváltottsejtválasz Külső hatás DNSkárosodás Belső hatás p53 Célgének átíródása Sejtciklus leállítása Oxidatívstressz Apoptózis DNSrepair Differenciáció Angiogenezis

4. Tumor szupresszorgének • ‘Caretakers’ • A védelem első vonala, megakadályozza genomikusonkogén mutációk kialakulását • ‘Gatekeepers’ • A védelem második vonala, eltávolítja (apoptózissal) vagy öregedésre bírja az onkogén mutációval rendelkező sejteket

5. Öregedésbenérintettmolekulárisútvonalak Ember Stressz kultúrában Egér Közös Telomer rövidülés RAS p16 p38 p53 ROS p21 RB Öregedés

6. Sejtválaszokmolekulárisszinten CBP p300 FoxO Actív FoxO fehérjék P SIRT1 P Akt Fas L Noxa p27 c-Myc Bim TRAIL NF-kB p53 JNK AC 14-3-3 Magi transzlokáció FoxO P Sejtplazmabeli elhelyezkedés Mito 14-3-3 Gyulladás-gátlás FoxO ubiquitinálás és degradáció Cytc Sejtciklus leállítása Caspase-3 Caspase-1 Gátolt apoptózis Daganat gátlás PS behatás DNS hasítása Gyulladásos útvonal

7. A p53 ambivalens tulajdonságai I. • A p53 egy fontos tumor szupresszor gén: • Az apoptózis, sejtciklus leállás és öregedés fontos elindítója • A sporadikus daganatok 50%-ban közös jellegzetesség, hogy elvész vagy mutált a p53 gén • Az összes emberi daganat 80%-ban hibásan működik a p53 jelátvitel • Heterozigóta emberi p53 KO (Li-Fraumeni szindróma) esetén magas daganat-kockázat (50% 30 évesen)

8. A p53 ambivalens tulajdonságai II. • A p53 mint az öregedést gyorsító tényező • A fokozott p53 aktivitás a gyorsított, akár korai öregedés jeleit okozhatja • A daganatok megjelenésének gyakorisága csökken 60-80 éves kor fölött, ekkor már az öregedésre gyakorolt hatás dominál • Az IGF-1 és mTOR jelátvitel keresztezik egymást, mely magyarázza az öregedésre gyakorolt hatást • A p53 dózisnak kifejezett hatása van az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására

9. A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt Polycombcsoport fehérjék Onkogén találatok Apoptózis TSG-k Öregedés Onkogén találatok Daganatos őssejtek korlátozott osztódással Differenciáció: Korlátozottnövekedés Differenciáció: Önmegújítópotenciálmegszerzése Heterogén daganatos őssejtcsoport Daganatos őssejt Polycombcsoport fehérjék

10. A daganatsejtektúlélésimechanizmusaiI. Apoptózis Öregedés MYC Terápia TP53 mutáció p53 ARF Bcl-xL Apoptózis hiány Öregedés hiánya INK4A Rezisztencia Normál sejtek Tumor Apoptózis Öregedés RAS Terápia TP53 mutáció p53 INK4A Öregedés hiánya Apoptózis hiánya Normál sejtek Tumor Rezisztencia Apoptózis Onkogén Terápia TP53 mutáció p53 Egyéb biztonsági hiány Normál sejtek Tumor Rezisztencia

11. A daganatsejtektúlélésimechanizmusaiII. Daganatos sejtcsoport Terápia(DNSkárosodás) ? ? Öregedés indukálása Apoptózis ? ? ? Terminális differenciáció Immunrendszer aktiválása Osztódás serkentése Túlélés Jótékony Káros

12. p53 polimorfizmusokrákbanésöregedésben • 72 kodon, prolin → arginin, (evolúciósan késői SNP), fokozott apoptózis hajlam • Mdm2 gén, a G allél több szupresszióval és daganattal jár a T allélhoz képest • A G/G, Pro/Pro és dohányzás kombinációja esetén >10x a daganat kialakulásának esélye (genetika + környezet) • 85 éves kor felett Pro/Pro allél esetében 40%  a túlélés, pedig 2,5x a daganatos kockázat

13. Antagonisztikuspleiotrópia: p53 és p16 • Az öregedési válasz elnyomja a daganatok kialakulását • Az öregedés serkentői egyben onkogének is • A daganatokban közös a p53 vagy p16 mutáció • Az öregedési válasz elvesztése = tumor • Klasszikus trade-off kapcsolat

14. Daganatokkialakulásaéstelomerek Folyamatos fokozott őssejt osztódás TERT TERC Telomerázkomplex DKC1 Rövid telomerek Genomikusinstabilitás Daganat Progenitorokban a sejtciklus leállítása /sejthalál

15. Immortalitáskialakulásatelomerázrévén Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Spontán telomer stabilizáció RB és p53 inaktiváció Osztódás Osztódás Öregedés Krízis Immortalizáció Telomerrövidülés Telomer fenntartás

16. Antagonisztikuspleiotrópia: telomerhosszI. • Azegértelomerekextrémhosszúak • Azegérszövetekgyakranexpresszálnaktelomerázt • Azegérsejtekgyakran ‘spontánimmortalizálódnak’ kultúrában • A humántelomereksokkalrövidebbek • A legtöbbhumánszövetbennincstelomeráz • A humánsejteknemimmortalizálódnakkultúrában

17. Antagonisztikuspleiotrópia: telomerhosszII. • Rágcsáló stratégia: magas éves mortalitás, alacsony daganat-kockázat = hosszú telomerek, aktív telomeráz (ROS miatt) • Főemlős stratégia: alacsony éves mortalitás, magasabb daganat-kockázat = rövid telomerek, telomeráz aktivitás hiánya (daganatok miatt)

18. AcetilációsállapotésepigenetikusgátlásI. Transzkripció K4 HMT HAT CO-ACT TAF TF TBP RNA-PII CAF-1 HDAC HP1 DNMT1 MBD CO-REP K9 HMT MBD Epigenetikus gátlás Acetilálthiszton Metilálthiszton Metilált DNS (CpGdinukleotid)

19. AcetilációsállapotésepigenetikusgátlásI. Eukromatin Cyc E transzkripció és egyéb növekedést serkentő gének p300 Cdk2 Cyc E P E2F E2F hely p300/CBP Heterokromatin DNMT1? Cyc E és egyéb növekedést serkentő gének stabil repressziója RB HDAC E2F Acetilálthiszton E2F hely Deacetilálthiszton SUV39H1 HP1? Metilálthiszton

20. Daganatokepidemiológiájavilágszerte

21. Daganatokstatisztikája • Évente 13 millió új daganatos megbetegedés, 8 millió haláleset • Leggyakoribb daganat-fajták: • Tüdőrák • Gyomorrák • Vastagbél-daganat • Májrák • Emlőrák • A betegek többsége 65 év feletti • A boncoltak 1/3-ban pajzsmirigy daganat található • A férfiak 4/5-ben prosztatarák lesz 80 éves korra