FARMACOLOGIA CLINICA DE DROGAS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

1. FARMACOLOGIA CLINICA DE DROGAS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Facundo Garcia Bournissen, MD PhD InvestigadorAdjunto, CONICET Servicio de Parasitologia, Hospital de Niños “R Gutierrez”, Buenos Aires

2. Enfermedad de chagas • Causadapor el parasitoTrypanosomacruzi • Transmisionvectorial (vinchucas), transfusiones y congenita • >10 millones de infectados en Latinoamerica • 50,000 muertesporañoporcomplicaciones • Perdidaseconomicasestimadas en los $6000 millones de dolaresanuales en Latinoamerica

3. Enfermedad de chagas • Faseaguda: • Asintomaticao cuadrofebrilinespecifico • Comunmenteen niños • Fasecronica: • Infeccionasintomaticapordecadas • ~30% infectadosdesarrollan a largo plazo: • Complicacionescardiacas: insuficienciacardiaca, cardiomiopatiadilatada, arritmias, muertesubita • Complicacionesdigestivas: megaesofago, megacolon

4. Chagas– flujomigratorio El Chagas no es un problemaexclusivamentelatinoamericano Schmunis G. MemInstOswaldo Cruz 2007. 102(Suppl. I):75

5. El tratamiento de los niñosesefectivo ypreviene la muerte y discapacidadpor Chagas en los adultos

6. Enfermedad de chagas – tratamiento Drogas actualmente en uso clinico: Benznidazol y Nifurtimox • Effectivasen la fase aguda • Curacion en >80% de los pacientes pediatricos • Reducen riesgo complicaciones en fase cronica? • Eventos adversos: frecuentes (y severos) en adultos; leves y raros en niños

7. Enfermedad de chagas – tratamiento • Benznidazol (Roche, Lafepe, Elea) y Nifurtimox (Bayer) dificiles de conseguir • Poca informacionfarmacologica, y muy desactualizada • No hay informacion en niños (hasta que llegamos nosotros…) • No existe formulacionpediatrica disponible (pronto!) • Cuanto mas joven se recibe el tratamiento, mejor

8. Enfermedad de chagas – tratamiento • Ambas drogas: buena absorcion • Metabolizadas en higado (creemos…) • Contraindicaciones: • hipersensibilidad • insuficiencia hepatica • insuficiencia renal (?) • embarazo (?) • lactancia (??) • Muy poca informacionfarmacocinetica

9. Benznidazol • Absorcionrapida y completa • Alta liposolubilidad, bajahidrosolubilidad • Metabolismo de primer paso, y circulacionentero-hepatica (?) • Buena distribucion a los tejidos, incluyendocerebro (brain/plasma ratio 69%) • V/F = 0.56 L/kg • Union a proteinasplasmaticas 44% • Cruza la placenta (en animales)

10. Benznidazol • Eliminacion(>80%) por biotransformacion • Vida media (T½) = 13.2 ± 2.2 h • Metabolismo probablemente por un CYP450… • BNZ inhibe el metabolismo hepatico de lomustina (CCNU), posiblemente por competicion por un CYP… pero nadie parece saber cual…! • CYP1A2, CYP2E1, CYP2A6 son sospechosos… • Metabolitos activos? {Roberts et al Int J RadiolOncolPhys 1984} / {Lee et al. BiochPharmacol 1987; 8:1349}

11. Benznidazol Eventosadversos • Rash (9odia) • Artralgias; mialgia • Neurotoxicidad • Hepatitis • Agranulocitosis • Sindrome de hipersensibilidadsevera a drogas (DRESS / SJS / TEN / DILIN)

12. ADRs Benznidazol en niños Eventos adversos en una cohorte de 107 niños tratados con benznidazol. AltchehJ, Moscatelli G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e212-8.

13. Css Benznidazol en niños y adultos Altcheh et al. Population pharmacokinetics of benznidazole in children with Chagas disease. Clinicaltrials.gov registry # NCT00699387 AGE (ys)

14. Nifurtimox • Alta liposolubilidad, bajahidrosolubilidad • >80% absorcion del tubodigestivo (animales) • Circulacionenterohepatica • Muy alto primer paso (hepatico? Tubodigestivo??) • Buena distribucion a tejidos, incluyendo SNC • V/F = 755L (~13 L/kg ± 5.5) • Union a proteinas ~60%

15. Nifurtimox • Eliminacion99% biotransformacion • Muy alto primer paso • T½ = 2.9 hs ± 1.2 (Ke = 0.26) • Metabolismo muy rapido en experimentos con higado aislado (perro), con produccion de metabolitos activos • Metabolismo probablemente por CYP450 • Transportadores de drogas? (BCRP?)

16. Nifurtimox Eventos adversos • Anorexia • Perdida de peso • Nausea • Neurotoxicidad (irritabilidad; insomnio; cambios de personalidad; convulsiones) • Neuropatiaperiferica • Hepatitis • Rash

17. Nifurtimox Otros usos: • Tratamiento de cancerpediatrico (neuroblastoma y meduloblastoma, en fase II actualmente en combinacion con ciclofosfamida, topotecan y acido zoledronico en 10 centros pediatricos en USA) • Enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana): primera opcion oral, segura y efectiva (en combinacion con eflornitina)

18. Nuevasdrogas contra el Chagas Son necesarias? Son posibles?

19. Nuevasdrogas - Problemas Obviamente son necesarias drogas nuevas, menos toxicas y mas efectivas, pero... • Desarrollo de drogas nuevas lleva >10 años… • y cantidades de dinero (que nadie va a poner…) • Pacientes con Chagas necesitan tratamientos ahora • Los niños tendrianque esperar aun mas tiempo para acceder a nuevas drogas, que primero serian estudiadas en adultos antes de pasar al desarrollo pediatrico (estamos hablando de >20 años…) • Re-inventar la rueda lleva mucho tiempo y dinero…

20. Posiblessoluciones • Combinaciones de drogas • Reposicionamiento de drogas en uso clinico en otras enfermedades, con potencial actividad contra T cruzi

21. Combinaciones de drogas - ejemplos • NFX / BNZ deplecionan la tripanotiona y causandañooxidativo • Tripanotiona esregeneradapor Tripanotiona-disulfito reductasa (TryR), esencialpara la sobrevida del parasito • Inhibidores de TryRpotenciarian el efecto de NFX / BNZ sin incrementar la toxicidadhumana • Inhibidores de TryR: Azul de metileno, Clorpromazina (y otrasfenotiacinas) • Azul de metileno: en re-evaluacioncomo anti-malaria en estudiosclinicos

22. Reposicionamiento de drogas - ejemplos • Datos in vivo • (animales en gral) • Alopurinol • Nitazoxanida • Fluconazol • Pirimetamina • Clorpromazina • Azul de metileno • Posaconazol • Ravuconazol • Drogas con potencial • (in vitro / en teoria) • Trimetrexate • Cloroquina • Bifosfonatos • Voriconazol • Artemisininas • Tetraciclinas • Tamoxifeno • Paromomicina • NAC (reducirtoxicidad)

23. Conclusion • El Chagas en niños es curable con tratamiento adecuado • Sabemos muy poco sobre benznidazol y nifurtimox, salvo que funcionan (y bien) en los niños • Las unicas dos drogas disponibles para el Chagas son dificiles de conseguir y no hay practicamente ninguna droga nueva en estado avanzado de desarrollo • Mientras que no hay fondos para investigacionclinica en Chagas, se gastan miles de millones en Botox, drogas “me too”, etc. • Combinaciones de drogas viejas podrian ser efectivas (hay que hacer los estudios)

24. Facundo Garcia BournissenFACUGB1@GMAIL.COM Muchasgracias!