Az Immunválasz negatív szabályozása

1. Az Immunválasz negatív szabályozása

2. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA AICD DIFFERENCIÁCIÓ Naiv limfociták Memória Az antigén-specifikus sejtek száma Másodlagos effektorok Elsődleges effektorok EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok

3. Az effektor T-sejtek eliminációja az immunválasz végén Antigén-indukálta sejthalál (AICD,antigen-induced cell death) Folyamatos T-sejt aktiváció pro-apoptotikus szignálokat indukál (Fas, FasLBad, Bax expresszió indukálódik, Bcl-2 expresszió csokken)

4. Az AICD kiváltásáért felelős jelátviteli utak

6. A CD4+ T SEJTEK SZEREPE AZ APOPTÓZIS KIVÁLTÁSÁBAN T SEJT HOMEOSTASIS AZ IMMUNVÁLASZ LEÁLLÍTÁSA

7. A T-sejt válasz szabályozása gátló hatású ko-receptorok által.

8. A kostimuláló molekulák gátló receptorokhoz is kapcsolódhatnak T sejt Aktivált T sejt - - - - - 2 2 Signal 1+ /CTLA-4 CD28 CD28 B7 B7 A CTLA-4 - B7 kapcsolat gátolja a T sejt aktivációt CD28 - B7 kapcsolat A kostimuláció kiváltja a CTLA-4 kifejeződését A CTLA-4 nagyobb affinitással kötődik a B7 molekulához, mint a CD28 A 2. signál hiánya és az ITIM-közvetített jel gátolja a T-sejt választ

9. ITIM CTLA-4 A T SEJT AKTIVÁCIÓ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA A B7-HEZ KÖTŐDŐ CTLA-4 ÁLTAL T APC CD28aktiváció B71/2 KÉSŐI KIFEJEZŐDÉS A MEMBRÁNBAN NAGYOBB AFFINITÁS A B7 MOLEKULÁHOZ MINT A CD28

10. Regulátor T-sejtek

11. REGULÁLÓ T-SEJTEK FoxP3 A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI CD4+CD25+FOXP3+ GITR CTLA4 B7 ligand Treg CD25 IL-2Rα CD127 IL-7Rα↓ Treg differenciálódás, fenntartás, funkció Transzkripciós faktor – sok célgén Önmagában nem elegendő a szupressziv funkcióhoz A TGFβ nem indukál reguláló képességet

12. A REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓI • Perifériás tolerancia fenntartása • Autoimmunitás megelőzése • Gyulladási folyamatok korlátozása (asthma, gyulladásos bélbetegségek) • A fertőző betegségek elleni védelem gátlása • A tumor ellenes immunitás korlátozása HATÁSMECHANIZMUS Belső és külső szabályozás Különböző gátló mechanizmusok Sejt kontaktus – Citokinek Kölcsönhatás a célpont effector T sejtekkel

13. Dendritikus sejt funkciók gátlásaTregsejtek által Sakaguchi, Nat Immunol, 2010 Tregsejtek hiányában az effektor T-sejtek adjuvánsként működnek fokozzak a DC-k aktivacióját, növelik az MHC és a ko-stimuláló receptorok expressziójat, valamint fokozzak a gyulladási citokinek termelését.

14. CTLA-4 lehet a legfontosabb gátló receptor amelyen keresztül a Tregsejtek szabályozzak az APC-ketcontrol APC function. A CTLA-4 Tregsejteken direkt és indirekt módon gátolja a CD80 és CD86 által is szignálokat és gátló szignálokat indukál, amelyek gátolják a gyulladási citokinek termelését valamint aktiválják az indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), termelést ami immunoszupresszív hatású A CTLA-4 blokkolása szerv specifikus autoimmun betegségeket és bélgyulladást IBD indukál egerekben.

15. A REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓI IL-35 TGFβ IL-10 Gátló citokinek Citolízis Anyagcsere zavar Dendritikus sejt érés gátlása Indolamin2,3-dioxigenáz LAG-3 – CD4 homológ Treg : effektor T cell = 1 : 8 Treg : DC = 1 : 0,8 Csökkent citokin termelés (IL-2) Sejtkörüli adenozin cAMP transzfer

16. Az immunválasz vagy immuntolerancia kiváltását a regulátor T-sejtek és az effektor sejtek aktivitásának aránya határozza meg. A Treg/Teff arány változtatásával az autoimmun folyamatok, szövetkilökődés befolyásolható

17. A tumorok környezetében a myeloid sejtek előalakjaiból Myeloid suppressor sejtek fejlődnek