Troubles cognitifs du VIH

1. Troubles cognitifs du VIH Dr Claire Paquet Centre Mémoire de Ressources et de Recherche Groupe Hospitalier Lariboisière-FW-Saint-Louis

2. Physiopathologie : VIH et Cerveaux • Troubles cognitifs avant les trithérapies • Troubles cognitifs depuis les trithérapies • Épidémiologie • Quel bilan faire ? A qui le proposer ? • Plainte cognitive • Profil neuropsychologique • Pronostic, Évolution • Prise en charge thérapeutique

3. Physiopathologie : VIH et Cerveaux • Récepteurs des CD4 est la cible principal du VIH • Autres récepteurs CXCR4 et CCR5 (macrophages cerveau) • Schématiquement au début le virus a un tropisme CCR5 prédominant = virus neurotrope • Donc infection précoce du cerveaux principalement via les monocytes circulants du sang

4. Physiopathologie : VIH et Cerveaux • Dès la primo-infection : Modifications neuropathologiques directement liées au VIH # des dommages du cerveaux car macrophages peuvent être un réservoir de HIV latent • La réplication du virus a principalement lieu dans les macrophages périvasculaires, et dépend d’un afflux permanent de monocytes activés [Gartner 2000]. • Réplication du VIH = des lésions neuronales • soit neurotoxicité directe des protéines virales (notamment gp120, Tat et Vpr) • soit surtout par l’intermédiaire de la réponse inflammatoire locale qui est considérée comme le principal déterminant à l’origine de l’atteinte clinique • Après plusieurs années de charge virale négative, 2/3 des patients ont un marqueur inflammatoire positif dans le LCR (neoptérine) = inflammation du CNS même après le contrôle de la réplication virale Conséquence = altération cognitive (?)

5. Epidémiologie avant ART • 50% des patients au stade SIDA syndrome démentiel (encéphalopathie, encéphalite) • Première cause de démence du sujet jeune avant l’avènement des trithérapies • Profil cognitif = démence sous cortico-frontale • Mais …..n’était pas une priorité car survenait à un stade évolué • Première classification des troubles neurologiques du VIH 1991 (HAD, minor cogntivie and motor disorder)

6. Épidémiologie des troubles cognitifs depuis ART • Depuis 1996 • Augmentation de la survie • Chute de l’incidence des démences de 75% • Diminution de démence sévère ou modérée • Régression voire rémission des troubles cognitifs après instauration d’une trithérapie • Mais … • …stagnation voire augmentation de la prévalence des atteintes cognitives • …modification de la sévérité de l’atteinte clinique

8. Épidémiologie des troubles cognitifs depuis ART • Trithérapies protègent de l’encéphalopathie ou encéphalite à VIH…. • Ne protègent pas des troubles cognitifs • Effet des trithérapies sur le SNC est mal connu…. • Devant la persistance des troubles cognitifs, révision nosographique [Antinori et al. Neurology 2007] • Critères de gravité clinique ont pu être corrélés avec des données neuropathologiques [Cherner 2007].

9. Troubles cognitifs liés au VIH Attention, langage, mémoire, fonctions exécutives, traitement des informations fonctions perceptivo-motrices complexes Critères HAND révisés du NIMH-NINDS (Antinori et al. Neurology 2007)

11. HAD MCS ANI

12. Epidémiologie des troubles cognitifs depuis ART • Prévalence variable de 20 à 53% mais • Hétérogénéité des populations étudiées et des critères neuropsy • Prévalence: ~ 30%(Ferrando 1998, Becker 2004, Tozzi 2005, Antinori 2007) • Étude Coglog (Cohorte Aquitaine, en cours) • 230 patients (âge médian = 46 ans) • Prévalence : 24% • Étude Sigma (file active de Bicêtre, en cours) • 37 patients âgés d’au moins 60 ans (âge médian= 67 ans) • Prévalence : 49% (14% DNA, 24% TNL et 11% DVIH) • Quelque soit la population proportion toujours significative • Prévalence dans « notre » population

13. Epidémiologie des troubles cognitifs Cohorte COGNIVIH (Lariboisière) • Demande clinique • Proposer une prise en charge diagnostique • Test de la faisabilité du bilan cognitif • Bilan cognitif « court » 30 minutes • Bilan cognitif complet (environ 1h30-2h00) • Evaluation cognitive • Sujets sans plainte, Sujets avec plainte, Avec ou sans traitement

14. 152 patients 60 patients 92 patients 41 patients BNP+IRM 40 patients BNP 11 patients IRM Âge : 52.9 (31-84) Charge virale : 72.5% indétectable CD4 : 338.6

15. Epidémiologie des troubles cognitifs Cohorte COGNIVIH (Lariboisière) • Proportion ANI/MCS/Démence • Normaux : 50% • ANI : 18.3 % • MCS : 25.5 % • HAD : 6.2 % • Bilan court suffisant cour dépister les troubles ? • Oui dans 65% des cas • Mais….. Vrai surtout pour les normaux et les HAD Le bilan court n’est pas suffisant en cas de doute

16. Epidémiologie des troubles cognitifs Conclusion • Préoccupation au quotidien avec retentissement sur la vie quotidienne du patient • Bouleversement de cette entité • Pas de consensus ni de guidelines …… mais une alternative thérapeutique qui nous incitent à être vigilant • Définir des populations cibles • Nécessité d’une prise en charge diagnostique, thérapeutique, préventive (?)

17. Qui bilanter en priorité ?

18. Qui bilanter en priorite ? • A distance de l’annonce diagnostique ….. • Dans pratique quotidienne …..points d’appel symptomatiques • Si plaintes cognitives (?) • Si mauvaise observance identifiée (oubli, trouble de la compréhension …) • Si difficultés professionnelles

19. Qui bilanter en priorité ? Patient avec plainte ??? • La Plainte Cognitive est-elle un bon point d’appel ? • VPP : 0.6 • VPN : 0.5 • Sensibilité : 0.5 • Spécificité : 0.6 La plainte cognitive ne semble pas être un point d’appel fiable De plus, souvent plainte = angoisse et bilan anxiogène…..

20. Qui bilanter en priorite ? • Tenir compte des facteurs de risque établi • Infection chronique ancienne • Ou infection récente non encore traitée • Infection VIH non contrôlée • Âge > 50 ans • facteurs de risque vasculaires (dont diabète) et > 50 ans • nadir < 200 • Dénutrition BMI bas • Taux bas d’hémoglobine • co-infection VHC • Consommation toxique….mais pour quelle prise en charge

21. Quel bilan faire ? • Bilan diagnostique • objectiver l’atteinte cognitive • Bilan étiologique

22. Bilan diagnostique • Interrogatoire : • Recherche retentissement objectif sur le quotidien • Évaluation de la thymie et anxiété • Epreuve neuropsychologique • Test de dépistage (en cours d’évaluation) • En fonction des possibilités • bilan neuropsychologique court OU bilan neuropsychologique plus approfondi

24. Bilan Neuropsychologique • Échelle Globale : Mattis (20 min) • Mémoire • Episodique (Grober et Buschke) • De travail les Empans • Attention partagée et mémoire de travail (double tache de Baddeley) • Langage (fluence et DO 80) • Praxies (batterie rapide des praxies de Florence Mahieux) • Gnosie visuelle (PEGV = figures enchevêtrées) • Batterie rapide d’épreuve frontal (BREF) • Figure de Rey • Attention : Stroop • Evaluation thimique Hamilton ou MADRS Si altération cognitive, diagnostic selon la classification

25. Bilan étiologique première intention • Bilan biologique • Charge virale, CD4, CD8 si non suivi • Sérologie TPHA-VDRL et hépatite C si non faites • TSH • Vitamine B1, B9, B12, PP, D • Rechercher une résistance • Imagerie : IRM • Si ATCD atteintes du SNC = EEG

26. Bilan étiologique : IRM • Écarter une autre cause • Rechercher des signes de leucopathie • Soit en rapport avec le VIH en fonction du contexte • Soit vasculaire • Microsaignements • Rechercher une atrophie

27. Résultats IRM : leucopathie

31. Bilan étiologique deuxième intention • Si persistance des troubles • Si bilan étiologique première intention = - • LCR • Cyto, biochimie, Bacterio • Charge virale du LCR • Néoptérine ou autres marqueurs inflammatoires (en cours de développement)

32. Intérêts du dépistage et de la pris en charge • Pronostique • Prise en charge thérapeutique • Prévention

33. Intérêts du dépistage et de la pris en charge Facteur de risque indépendant de mortalité (Ellis R 1997, Wilkie 1998)

34. 54% en cas de déficience physique isolée 28% si déficience cognitive Influence du déficit cognitif sur la probabilité de survie à 5 ans chez 383 patients avec NeuroSida

35. Intérêts du dépistage et de la pris en charge • Facteur de risque indépendant de mortalité (Ellis R 1997, Wilkie 1998) • Risque évolutif vers une démence avérée (Stern 2001)

36. Différents modes évolutifs (d’après Ron Ellis, 2005)

37. Intérêts du dépistage et de la pris en charge • Facteur de risque indépendant de mortalité (Ellis R 1997, Wilkie 1998) • Risque évolutif vers une démence avérée (Stern 2001) • Impact sur observance thérapeutique (Hinkin 2002) • Difficultés pour conduite automobile (Marcotte 1999)

38. Intérêts du dépistage et de la pris en charge • Pronostique • Prise en charge thérapeutique • Prévention

39. Quelle prise en charge thérapeutique ? • Hypothèses physiopathologiques des troubles • Réplication virale au niveau du SNC • +/- Toxicité des ART • +/- Réaction inflammatoire toxique dans SNC • Tous les ART n’ont pas la même pénétration du SNC • Définition du score CHARTER (0 - 0.5 - 1) (Letendre et al. 2008)

40. Quelle prise en charge thérapeutique ? ART ? • Selon la première hypothèse plus le pouvoir de pénétration du SNC est élevée et meilleure est l’efficacité sur les troubles cognitifs • …. Hypothèse vérifiée chez les patients • naïfs de traitements • Mal contrôlés • Avec une cv+ dans le LCR • Hypothèse discutée dans les autres cas…..

41. Prise en charge thérapeutique • Revue de la littérature Joska et al. 2010 • 15 études • Méthodologies différentes (patients naifs ou non, hétérogénéité des populations, traitements, tests, délais……) • 11 études objectivent une amélioration de la cognition après une période de 6 mois….sans disparition des troubles cognitifs. • Pas de conclusion à plus long terme…

42. Prise en charge thérapeutique • Aucune recommandation • Atteinte cognitive une indication à instaurer un ttt ? • Contrairement à la nephropathie par exemple. • Atteinte cognitive indication à modifier un ttt

43. Prise en charge thérapeutique autres • Ttts anticholinestérasiques ? Ou antiglutamatergiques ? • Traitements « antinflammatoires » ? • Immunomodulateurs ? • Stimulation cognitive

44. Résumé • Entité relativement récente et peu méconnue • Pas de consensus • Ni diagnostique (quels patients ? Quels tests ? Quel bilan) • Ni thérapeutique (indication à instaurer ou modifier un traitement ?) • Nécessité de cibler des populations « à risque » • Nécessité d’études prospectives • Nécessité d’études neuropathologiques de la toxicité ou non des ART au long cours

45. Consultation médecine générale et/ou infectiologie • Si plainte sans facteur de risque • Batterie de dépistage (en cours d’évaluation) • Evaluation retentissement sur quotidien • Evaluation thymie anxiété • Si facteur de risque • + plainte ou retentissement sur le quotidien attesté par entourage • Infection VIH non contrôlée, Âge > 55 ans • nadir <200, patients non traités, dénutrition BMI bas • taux bas d’hémoglobine, co-infection VHC • facteurs de risque vasculaires (dont diabète) et > 55 ans • Consommation toxique….mais pour quelle prise en charge Pas de bilan complémentaire Bilan complémentaire

46. Facteur de risque vasculaire = IRM encéphalique sans urgence Normal Pas de bilan complémentaire Surveillance 2 ans Normalisation ANI Contrôle à 12 mois Bilan neurologique Persistance troubles Bilan complémentaire MCS BNP IRM encéphalique Biologie (TSH, anti thyroidiens, TPHA-VDRL, B1, B9, B12, PP, B6) +/- PL en fonction des résultats Bilan complémentaire HAD

47. En conclusion • Atteinte cognitive patient naïf de traitement • Bilan biologique • IRM • Instauration d’un traitement à bonne pénétration SNC • Atteinte congitive patient déjà traité • Bilan biologique • IRM • PL avec charge virale du LCR • Modification de traitement si charge virale est + • Pas d’indication actuellement dans la littérature pour modifier le score charter en fonction des troubles cognitifs;