Ce qu’il faut retenir des dernières recommandations sur les antifongiques systémiques

1. Ce qu’il faut retenir des dernières recommandations sur les antifongiques systémiques Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing www.infectio-lille.com Reims, 28 mai 2008

2. Sources de recommandations • 2000 • IDSA: aspergilloses et candidoses • 2001 • Société Allemande d’hémato/cancéro: mycoses invasives • 2003 • Société Espagnole de infectio/microbio: aspergilloses • 2004 • CHRU Lille: Aspergilloses et candidoses • Consensus Français: aspergilloses et candidoses • IDSA: candidoses • 2005 • 1er ECIL: mycoses invasives en hématologie • 2006 • Société Andalouse de MI: mycoses invasives • 2007 • 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie • 2008 • IDSA: aspergillose • IDSA: candidoses - draft

3. Molécules listées dans les recommandations • Polyènes • Amphotéricine B déoxycholate • Amphotéricine B lipidiques • Echinocandines • Caspofungine • Micafungine • Anidulafungine • Azolés • Fluconazole • Itraconazole • Voriconazole • Posaconazole

4. Limites d’interprétation des données • Critères diagnostiques parfois variables • MSG/EORTC 2002 • +/- modifiés par chaque étude • MSG/EORTC 2008 • Définitions variables • Que veut dire « à haut risque » si on parle déjà de • Allogreffe avec GVH • LAM • Que veut dire « préemptif » ?

5. Les nouvelles recommandations • ECIL • European Conference on Infections in Leukaemia • V1: sept/oct 2005 - European J Cancer Suppl 2007 • V2: Sept 2007, Diapos en ligne sur: http://ichs.org/ecilslides.htm • IDSA • V2: • Candida: 2004 CID 2004; 38:161–89 • Aspergillus: 2008 CID 2008;46:327-60 • Candida: 2008 Draft – diapos ICAAC 2007

6. Gradation des recommandations • Qualité de la preuve: ECIL = IDSA • 1: >= 1 RCT de bonne qualité • 2: >= 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas témoin ou séries temporelles multiples, ou amélioration « dramatique » en l’absence de contrôle. • 3: opinion d’experts basées sur expérience clinique, séries descriptives • Force de la recommandation • IDSA: Gradé de A à C: • bonne, moyenne ou mauvaise • ECIL: Gradé de A à E: • A: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique important: Fortement recommandé • B: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique modeste: Généralement recommandé • C: pas assez de données d’efficacité; ou mauvais rapport bénéfice/risque ou alternatives: Optionnel • D: preuves modérées d’inefficacité ou d’effet paradoxal: non recommandé • E: preuves fortes d’inefficacité ou d’effet paradoxal: Jamais recommandé

7. ECIL Allogreffe Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 400 mg x1 iv/oral: AI Itraconazole 200 mg IV puis sol orale 200 mg x2: BI Micafungine 50 mg x1 iv: CI Polyene iv: CI Induction de leucémie aigue Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 50-400 mg x1 iv/oral: CI Itraconazole sol orale 2.5 mg/kg x2: CI Candines iv: pas assez de données Polyène iv: CI IDSA Posaconazole Allogreffe médullaire et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI Itraconazole Limites: absorption/toxicité Sous populations de patients à déterminer Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute ou réfractaire Mais aussi Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique Prophylaxie primaire

8. Prophylaxie secondaire • ECIL • Pas de recommandations en l’absence d’essai randomisé controlé • IDSA • Indication si nouvelle période d’ID: A3 • Triazolés • Voriconazole • Posaconazole • Itraconazole • Ampho B liposomale

9. Prophylaxie: principaux messages • Non systématique • Définir des sous populations • Plutôt des azolés • Faire des dosages sériques • Quelle attitude/azolés si émergence sous traitement ? • Pas d’azolé en curatif ? • Si dosage sérique antérieur efficace

10. ECIL Indication du traitement empirique: B2 Généralement recommandé, preuves modestes Molécules Ambisome: A1 Caspofungine: A1 Abelcet: B1 Amphocil: B1 Voriconazole: B1 Itraconazole: B1 Ampho B D B/D1 Fluconazole: C1 IDSA Recommandé chez patients à risque: neutropénie prolongée et fièvre persistante sous ATB A1 Amphotéricine D ou L Itraconazole Voriconazole Caspofungine Non recommandé si neutropénie attendue < 10j (sauf documentation mais ce n’est plus de l’empirique) B3 Traitement empirique

11. Les traitements préemptifs…. • Prophylaxie: • Pas d’infection • et • Pas de Microbiologie • Empirique: • Infection • et • Pas de Microbiologie • Documenté: • Infection • et • Microbiologie +

12. Les traitements préemptifs…. • Préemptif CMV: • Pas d’infection • et • AgPP65/PCR + • Préemptif fongique: • Infection foyer clinique/TDM • ou • Mycologie • Prophylaxie: • Pas d’infection • et • Pas de Microbiologie • Empirique: • Infection (NF) • et • Pas de Microbiologie • Documenté: • Infection clinique • et • Microbiologie +

13. Préemptif ou diagnostic précoce ? • Pour l’ECIL, les stratégies préemptives pourraient se baser sur • Profil de risque / hémopathie • Prophylaxie AF antérieure • Présentation clinique: site, sévérité • Radio: TDM haute résolution • Cultures, dont colonisation • LBA si pneumonie • Méthodes de diagnostic non invasives dont bio mol • Et proposer comme attitude • Pas de TT en l’absence de résultats positifs • Diminution des effets secondaires, des coûts et des résistances • TT ciblé selon la présentation

14. Stratégies de traitement précoce Maertens et al CID 2005

15. Empirique: principaux messages • Reste l’attitude recommandée • Stratégies alternatives de diagnostic/traitement ultra-précoces en cours d’évaluation • Maertens et al. CID 2005;41:1242-50. • Tenir compte des prophylaxies pour • La décision de traitement empirique • Le choix de la molécule

16. ECIL Voriconazole AI début po: CIII Ambisome BI ABLC B2 Caspofungine C3 Itraconazole C3 débuter en iv ABCD DI Amphotéricine B DI Association D3 IDSA Voriconazole AI Sévère IV A3 Si po adapt pds: B3 Ambisome AI alternative Non gradés ABLC Caspofungine Micafungine Posaconazole Itraconazole Pas de bi en routine B2 Pas d’AmB D AI Traitement curatif: Aspergillose première ligne Traitement précoce

17. ECIL Voriconazole B2 Si pas en 1ère ligne Caspofongine B2 Pas de données sur échec vori Posaconazole B2 Pas de données sur échec vori Ambisome B3 Pas de données sur échec vori ABLC B3 Pas de données sur échec vori Itraconazole C3 Pas de données Association: C2 meilleure gradation qu’ECIL1 Caspo+ AmB lipid Caspo+ voriconazole Ampho B + azole: Pas de données IDSA AmB lipidiques A2 Pas si A. terreus Caspofungine B2 Micafungine B2 Posaconazole B2 Itraconazole B2 Pas si echec vori Association B2 Ajout Changement Infection émergeant sous prophylaxie Changement de classe B3 Traitement curatif: Aspergillose sauvetage Importance d’avoir un diagnostic positif

18. Traitement curatif: Candidémies avant identification Tous patients ECILIDSADraft – diapos ICAAC 2007 • Candines A1 A1 (+ si sévère ou expo azolés): A3 • Ambisome A1 Non • Autre AmB-L A2 Non • AmB-D NonA1 (ressources limitées) • Fluconazole * A1 A1(+ si peu sévère et pas d’expo): A3 • Voriconazole ** A1 Non *: hors sévère ou proph azolé° **: pas si proph azolé ECIL/HématoIDSA/Neutropéniques Draft – diapos ICAAC 2007 • Candines B2A2 • Ambisome B2A2 • Autre AmB-L B2A2 • Fluconazole C3B3 (Peu sévère et pas d’expo) • Voriconazole B2B3 (id & besoin couvrir moisissures)

19. ECIL (hémato) Candines C.albicans/glabrata/krusei: B2 Fluconazole C.albicans C3 C.glabrata D3 C.krusei E3 Voriconazole C.albicans/glabrata: C3 C.krusei C2 AmB-L C.albicans/glabrata/krusei: B2 AmB-D C.albicans/glabrata/krusei: C3 IDSA (neutropéniques) Draft – diapos ICAAC 2007 C.albicans: désescalade C.glabrata: candine ou AmB-L: A2 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3 C.parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B2 C.kruzei: candine ou voriconazole: B2 Traitement curatif: Candidémies après identification

20. Autres questions aspergillaires pratiques • Localisations inhabituelles (ostéomyélite, endocardite…) • IDSA: Voriconazole B3 • Durée de traitement • IDSA: minimum 6-12 sem et jusqu’à résolution de l’ID et des lésions. • Moyens diagnostiques • TDM fréquents • La Négativation de l’antigénémie ne suffit pas a arrêter le traitement: B3 • Cytokines • Ajout de GCSF si n’en recoit pas: B3 • Ajout IFN a si CGD: B3 • Chirurgie • Lésion contigüe cœur ou gros vaisseaux, endocardite,.. B3 • TriAzolés per os • Faire dosages sériques - IDSA B3

21. Questions sans réponses • Aspergilloses • Associations: • Lesquelles ? • Pour quels patients/situations cliniques ? • Nouvelles définitions EORTC/MSG: Forte diminution attendue des « aspergilloses possibles » • Impact sur la prise en charge ? • Candidoses hépato-spléniques • Corticothérapie • Indication, posologie et durée • Quelles molécules ? • IDSA 2004: AmbD et fluco !

22. Limites des recommandations • Intervalle entre écriture et publication • Rapidité d’évolution des connaissances • Obsolescence rapide des recommandations • « Tunnel vision » • Certaines études ne sont jamais citées dans les recos • Prophylaxie • Cordonnier et al. Série homogène de 11 prophylaxies secondaires par vorico. Bone Marrow Transplantation 2004;33:943–8. • Vehreschild et al. Essai RC vorico vs placebo en prophylaxie des inductions de LAM. J Infect 2007;55:445-9. • API • Essai randomisé controlé de bithérapie ambisome/caspofungine • Caillot et al. Cancer 2007;110:2740-6. (présenté au FOFI 2006)

23. IDSA et AI: quelques contradictions • Posologie voriconazole po • Texte (page 337): 4 mg/kg rounded up to convenient pill sizes B3. • Tableau 2: Voriconazole (…. oral dosage is 200 mg every 12 h) • Place de l’ambisome • Texte (page 337): L-AMB may be considered as alternative primary therapy in some patients (AI) • Tableau 2: L-AMB: Alternative b : Alternative (salvage) therapy for patients refractory to or intolerant of primary antifungal therapy. • Gradation de la chirurgie: • B3: résumé exécutif • B2: texte page 340

24. Conclusion: messages et questions • Prophylaxie • Dans quelles sous populations de patients • Et à partir de quelle incidence est ce cout-efficace ? • Azolés per os • Dosage sériques • Vorico PO: adapter au poids • Empirique • Recherche de stratégies d’épargne de traitements • Aspergillose curatif • Vorico toujours première ligne • Ambisome validé • Associations (toujours) controversées • Candidémies curatif • Choix large avant identification (hors fluco) • Choix guidé après identification selon espèce (et si possible, antifongigramme)