Candidoses systémiques

1. Candidoses systémiques Pr Hervé Dupont Pôle Anesthésie-Réanimation Groupe Hospitalier Nord, Amiens France

2. Place des levures dans les infections nosocomiales (Alberti, Intensive Care Med 2002) (Vincent, JAMA 1995)

3. Place des levures aux USA dans les sepsis sévères (Martin, N Engl J Med 2003)

4. Evolution de la mortalité aux USA (Pfaller, Clin Microbiol Rev 2007)

5. 15,2% 38,4% 41,6% Sepsis sévère et choc septique • Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation (Vincent, Crit Care Med 2006)

6. Incidence des candidémies parmi les hémocultures +

7. Epidemiologie des candidémies

8. Evolution de la distribution des Candida (Marchetti, Clin Infect Dis 2004)

9. Evolution de la distribution des Candida N=24563 souches sur 18 ans (Leone, J Hosp Infect 2003)

10. C C a a n n d d i i dé d m m i i e e / / 1 1 0 0 . . 0 0 0 0 0 0 j j o o u u r r s s d d e e V V V V C C 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 C C a a n n d d i i d d a a a a l l b b i i c c a a n n s s 4 4 3 3 2 2 1 1 C C a a n n d d i i d d a a n n o o n n - - a a l l b b i i c c a a n n s s 0 0 8 8 9 9 9 9 0 0 9 9 1 1 9 9 2 2 9 9 3 3 9 9 4 4 9 9 5 5 9 9 6 6 9 9 7 7 9 9 8 8 9 9 9 9 Année C. non albicans : évolution (Trick, Clin Infect Dis 2002)

11. 70 C. albicans 60 C. glabrata C. tropicalis 50 C. parapsilosis 40 % of isolates 30 20 10 0 Chirurgie (933) Tumeurs (471) Réa (839) Hématologie (257) VIH (63) Néonat (125) Variabilité selon la clinique (Tortorano, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004)

12. Facteurs de risque de candidémie • Très nombreux facteurs décrits: • Neutropénie • Cathéter vasculaire central (nutrition parentérale) • Colonisation préalable • Antibiothérapie antérieure • Chirurgie abdominale lourde • Insuffisance rénale • Corticothérapie ou anti-H2 • Gravité de la maladie • Durée de séjour en réanimation (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

13. Adhésion colonisation neutropénie brûlure prématurité iléus… Invasion Exogène Endogène Dissémination (Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

14. Index Colonisation (1) • n = 39 patients • Développement d’un index de colonisation : nombre de sites colonisés sur nombre de sites prélevés • IC > 0,5 Se 100 % Sp 69 % VPP 66 % VPN 100 % (Pittet, Ann Surg 1994)

15. Index de colonisation (2) • Analyse multivariée des facteurs de risques d’infection à Candida spp : • Apache II : OR 1,03 par point, IC 95 % [1,01-10,5] p = 0,007 • Index colonisation corrigé : OR 4 IC 95 % [2,2-7,4] p ≤ 0,001 (Pittet, Ann Surg 1994)

16. « Candida score » • Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida • Définitions des infections stricte (pas d’infections urinaires ++) • 4 FDR indépendants d’infection trouvés: • Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] • Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] • Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] • Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39] (Leon, Crit Care Med 2006)

17. « Candida score » • Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée: Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74% (Leon, Crit Care Med 2006)

18. Peritonitis score • Etude monocentrique rétrospective en réanimation sur 221 patients avec une péritonite grave dont 71 infections prouvées à Candida • 4 FDR indépendants de péritonite à Candida trouvés: • Eta de choc : OR=2,5-IC95%=[1,3-4,6] • Perforation sus-mésocolique: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,5] • Sexe féminin: OR=2,4-IC95%=[1,3-4,4] • ATB en cours ≥ 48h: OR=2,3-IC95%=[1,2-4,3] (Dupont, Crit Care Med 2003)

19. Peritonitis score • Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée et validation sur une population prospective de 57 péritonites graves Score ≥ 3 : Sensibilité 84%, Spécificité 50%, VPP 67%, VPN 72% (Dupont, Crit Care Med 2003)

20. Signes cutanés • Assez fréquents • Peu spécifiques dans ce cadre

21. Signes occulaires • 180 patients avec une candidémie : rétinopathie dans 15% • Aucun facteur prédictif (Rodriguez-Adrian, Medicine 2003)

22. Antigénémie Candida • Plusieurs antigènes détectables: énolase, ß-glucane, mannane ++ • Plusieurs méthodes détection: ELISA++ • Mais grande variabilité de positivité chez les cas (mauvaise sensibilité) alors que la positivité chez les contrôles est faible (bonne spécificité) 277 candidémies 894 témoins (Yeo, Clin Microbiol Rev 2002)

23. PCR Candida • Technique complexe, non utilisable en routine • Valeur opérationnelle excellente 98 candidémies 258 témoins (Yeo, Clin Microbiol Rev 2002)

24. « Real time » PCR? • Technique moins complexe si standardisée • Résultats dans la journée • Valeur opérationnelle excellente 23 candidémies 134 témoins (McMullan, Clin Infect Dis 2008)

25. Détection antigène plus anticorps? • Peu d’études • Seuils non définis • Chez immunodéprimé (n=52): Se 89%, Sp 84%, VPP 86% et VPN 88% (Prella, Diagn Microbiol Infect Dis 2005) • En réanimation (n=141) : Se 100% et Sp 83% (Bar, Mycoses 2002) • En cours d’évaluation

26. Détection antigène plus anticorps? • Manan plus anti-manan • Etude portant sur 27 patients avec candidémie (Alam, BMC Infect Dis 2007)

27. Délai de traitement n = 157 candidémies n = 230 candidémies, rétrospectif • 3 FDR indépendants • de mortalité: • - Apache II • TT ATB antérieur • Délai TT antifongique • 2 FDR indépendants • de mortalité: • - Apache II • Délai TT antifongique (Morrell, AAC 2005) (Garey, Clin Infect Dis 2006)

28. Délai de traitement Augmentation du risque de mortalité associé au délai de traitement dans le sepsis sévère (Kumar, Crit Care Med 2006)

29. Adaptation du traitement n = 199 candidoses invasives • FDR indépendants de mortalité: • - admission en réanimation • inadéquation TT antifongique • âge élevé (Parkins, J Antimicrobial Chemother 2007)

30. Bonne posologie n = 111 candidoses invasives en réanimation Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque (Labelle, Crit Care Med 2008)

31. Bonne posologie n = 84 candidémies (Baddley, Antimicrob Agents Chemother 2008)

32. Ablation du cathéter ? 206 candidémies 272 candidémies p<0,0001 p<0,001 Diminue la durée de candidémie Diminue la mortalité (Rex, Clin Infect Dis 1995) (Weinberger, J Hosp Infect 2005)

33. Ablation du cathéter ? 172 candidémies avec cathéter central enlevé ≤24h après l’HC+ ou plus tard tardif précoce (Rodriguez, Clin Microbiol Infect 2007)

34. Ablation du cathéter ? 77,8% de succès quand le KT central est enlevé contre 63,2% quand il est laissé en place, p=0,006 (Pappas, Clin Infect Dis 2007)

35. Pronostic et type Candida • 272 candidémies FDR mortalité en analyse multivariée: C. non albicans protecteur: OR 0,39 IC95% [0,2-0,9] (Weinberger, J Hosp Infect 2005)

36. Pronostic et type Candida • 108 candidémies: 54 avec C albicans et 54 avec C glabrata (Levay, Diagn Microbiol Infect Dis 2008)

37. Pronostic candidémies (Zaoutis, Clin Infect Dis 2005)

38. Facteurs de risque de souche de Candida non-albicans • 146 patients avec une candidémie dont 67 non-albicans (Chow, Clin Infect Dis 2008)

39. Pas d’AMM en France Pas d’AMMen France Lancement en 2008 Les antifongiques systémiques

40. Mécanismes d’action

41. Amphotéricine B AMB deoxycholate AMB liposomale AMB complexe lipidique

42. Amphotéricine B • Voie intraveineuse seulement • Fongicide • Grand volume de distribution, très liée aux protéines • Stockée par les organes  Relargage lent et demi-vie de 15 jours • Seulement 2-5% de la dose éliminée inchangée dans les urines, avec une élimination biphasique • Nombreux effets secondaires: • Liés à la perfusion • TOXICITÉ RÉNALE(moindre avec les formulations lipidiques) • Hypokaliémie, hypomagnésémie

43. Echinocandines: caspofungine • IV seulement • Volume de distribution ≈ 10l • Demi-vie 40-50h • Fongicide • Pas de modification de PK en cas d’insuffisance rénale ou hépatique • Très liée protéines plasmatiques • Pas d’interaction médicamenteuse • Peu d’effets secondaires rapportés (Deresinski, Clin Infect Dis 2003)

44. HO N N N N N N F F Triazoles: fluconazole • Disponible IV et per os • Demi-vie 25 – 30 h • Excrété sous forme inchangée • Bonne pénétration LCR • Fongistatique • Effets secondaires assez rares • Céphalées • Nausées, vomissements • Rash cutané, alopécie • Rarement toxicité hépatique (le moins des azolés)

45. Triazoles: voriconazole • Disponible voie orale et IV • Large volume de distribution • Demi-vie de 6h (200mg) • 58% lié aux protéines plasmatique • Concentration LCR ≈ 50% sérum • 5% excrêté sous forme inchangée dans les urines. • Attention, risque d’accumulation du solvant voie IV en cas d’insuffisance rénale • Risque interaction médicamenteuses élevé • Effets secondaires: • Photopsie, douleurs abdominales, rash cutané, maux de tête,nausées, vomissements, diarrhée, • Toxicité hépatique (Johnson, Clin Infect Dis 2003)

46. Résumé du spectre des antifongiques S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

47. “Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149) FCZ(µg/ml) (Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)

48. Amphotéricine B Echinocandines Azolés Fongicidie / fongistase : Pertinence clinique ?

49. Fluconazole vs amphotéricine B • Etude multicentrique randomisée en aveugle incluant 206 candidémies (Rex, N Engl J Med 1994)

50. Caspofongine vs amphotéricine B • Etude randomisée multicentrique en double aveugle • 224 patients avec une candidose systémique (80% de candidémies) p=.02 Fin Tt (Mora-Duarte, N Engl J Med 2002)