Od kwasu foliowego do homocysteiny

1. Od kwasu foliowego do homocysteiny Ewa Mierzejewska

2. Etiologia wad wrodzonych genetyczne 28% wieloczynnikowe 23% teratogeny 3% maciczne 3% ciąża mnoga 0.5 % nieznane 43%

3. Leki: aminopteryna, metotreksat ACE inhibitory karbamazepina fenytoina kwas walproinowy kwas izotretinoinowy stilbestrol tetracykliny thalidomid jodki, propylothiouracyl warfaryna Pierwiastki: ołów rtęć Promieniowanie RTG, jonizujące Używki przewlekły alkoholizm palenie papierosów narkotyki Teratogeny

4. Zakażenia wewnątrzmaciczne: cytomegalowirus różyczka toksoplazmoza ospa wietrzna parwowirusy Przewlekłe choroby matki: cukrzyca fenyloketonuria układowy toczeń rumieniowy Teratogeny

5. Na które czynniki mamy wpływ? genetyczne 28% wieloczynnikowe 23% Nie Tak teratogeny 3% ciąża mnoga 0.5 % maciczne 3%  nieznane 43%

6. FUNKCJESynteza DNA, RNA Podział komórek Synteza białek Homocysteinametionina W uwarunkowaniu wieloczynnikowym wad wrodzonych najważniejszy czynnik, na który można wpłynąć to:Kwas foliowy

7. METYLOWANE PRODUKTY: DNA, LIPIDY, BIAŁKA 5-metyl tetrahydrofolian homocysteina S-adenozylo metionina 5,10-metyleno tetrahydrofolian metionina tetrahydrofolian KWAS FOLIOWY Cykl przemian homocysteiny zależny od kwasu foliowego i innych witamin

8. Cykl przemian homocysteiny zależny od kwasu foliowego METYLOWANE PRODUKTY: DNA, LIPIDY, BIAŁKA Zaburzona przemiana 5-metyl tetrahydrofolian homocysteina S-adenozylo metionina 5,10-metyleno tetrahydrofolian Hamowanie reakcji metylacji przez nadmiar homocysteiny tetrahydrofolian metionina KWAS FOLIOWY Niedobór kwasu foliowego

9. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Leki Styl życia Choroby tarczycy Wiek i płeć Nieprawidłowy poziom witamin: KF, B12, B6, B2 Objawy Homocysteina Defekty genetyczne Choroby ukł. pokarmo- wego Nowotwory Przewlekłe choroby zapalne Niewydolność nerek Schneede J i wsp, 2001

10. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Dieta Wegetarianizm Częstość występowania hyperhomocystynemii Zwycza- jowa Warzywa i owoce Warzywa i owoce, niskotłusz- czowa Appel i wsp, 2000 Krajcowicowa Kudlackowa i wsp, 2000

11. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczących Palenie papierosów Kofeina Jacques i wsp, 2001 Jacques i wsp, 2001

12. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczącychSuplementacjakwasem foliowym Alkohol 0 5 15 25 g/db Jacques i wsp, 2001 Jacques i wsp, 2001

13. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteiny i poziomy witamin w nim uczestniczącychWiek, płeć, ciąża • Ciąża: • rozcieńczenie krwi • stosowanie kwasu foliowego • Kobiety < mężczyźni: • ochronne działanie estrogenów • po menopauzie szybki wzrost homocysteiny • Starsi > młodsi: • gorsze żywienie • zmniejszenie wydzielania enzymów trawiennych  gorsze wchłanianie witamin stężenie homocysteiny w surowicy (μmol/l) Ueland PM i wsp, 2000

14. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteinyi poziomy witamin w nim uczestniczących • Choroby: • zanikowy nieżyt żołądka (wchłanianie witamin zależne od wydzielania soku żołądkowego) • niewydolność nerek (Hc jest rozkładana w nerkach do CO2 i siarczanów) • cukrzyca (poziom Hc rośnie wraz z długością choroby, stężeniem glukozy na czczo, przy niwydolności nerek i stosowaniu niektórych doustnych leków przeciwcukrzycowych) • niedoczynność tarczycy • reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, łuszczyca • nowotwory (nadmierna proliferacja komórek, zniszczenie tkanek)

15. Czynniki wpływające na metabolizm homocysteinyi poziomy witamin w nim uczestniczących • Leki: • przeciwdrgawkowe (ważne dla kobiet chorych na padaczkę, które zamierzają zajść w ciążę oraz u dzieci z WCN chorych na padaczkę) • doustne leki przeciwcukrzycowe • obniżające poziom cholesterolu • terapia hormonalna u kobiet: • antykoncepcja doustna podnosi poziom Hc • zastępcza terapia hormonalna obniża poziom Hc, szczególnie gdy na początku terapii stwierdzano hiperhomocystynemię • niektóre leki przeciwnadciśnieniowe (moczopędne) • leki zobojętniające i przeciwwrzodowe • aspiryna

16. Choroby związane z hiperhomocystynemiąChoroba wieńcowa i inne choroby naczyniowe Szacunkowe przeżycie u pacjentów z chorobą wieńcową • Wśród pacjentów z chorobą wieńcową ryzyko zawału serca 2,6 x u osób z hiperhomocystynemią (Bots i wsp., 1999) • Podwyższenie poziomu homocysteiny o każde 1μmol/l zwiększa o 6-7% ryzyko wystąpienia zawału mięśnia serca i udaru mózgu (Bots i wsp., 1999) • Kwas foliowy w dawce 0,4 mg jest zalecany jako profilaktyka choroby wieńcowej przez American Heart Association Odsetek żyjących pacjentów Lata obserwacji Nygard O i wsp, 1997

17. Choroby związane z hiperhomocystynemiąChoroby neuropsychiatryczne, zaburzenia funkcji poznawczych • Demencja: • U osób z granicznie niskimi poziomami kwasu foliowego 2 x większe ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (Wang i wsp., 2001) • Funkcje poznawcze: • w grupie 80-latków u osób z hiperhomocystynemią częściej mniejsza satysfakcja z życia, gorsza pamięć, częstsza depresja i zaburzenia koncentracji (Jensen i wsp., 1998) • Depresja: • niedobory lub granicznie niskie poziomy kwasu foliowego stwierdzane w 15 - 38% pacjentów z depresją • cięższy przebieg choroby u osób z niedoborami kwasu foliowego • hiperhomocystynemia związana z gorszą odpowiedzię na leczenie przeciwdepresyjne (Fava i wsp., 1997)

18. Choroby związane z hiperhomocystynemiąPrzebieg i wynik ciąży wcześniactwo stan przedrzucawkowy waga urodzeniowa <1500 g urodzenie martwe Vollset i wsp, 2000

19. Choroby związane z hiperhomocystynemiąPrzebieg i wynik ciąży - wady wrodzone wady serca WCN stopy końsko szpotawe wszystkie wady Vollset i wsp, 2000 Kapusta i wsp, 2000

20. Choroby związane z hiperhomocystynemiąPrzebieg i wynik ciąży - poronienia Hiperhomocystynemia u kobiety zwiększa 2,7 x ryzyko poronienia (Nelen i wsp., 2000) Suplementacja kwasem foliowym w trakcie ciąży u kobiet z nawykowymi poronieniami i hiperhomocystynemiąprowadzi do urodzenia dziecka o czasie(Quere i wsp., 2001). Nieznacznie podwyższona częstość poronień we wczesnym okresie ciąży wśród kobiet stosujących suplementację kwasem foliowym w okresie przedkoncepcyjnym wynika prawdopodobnie z ochronnego działania kwasu foliowego na zarodek, tak że ciąża utrzymuje się aż do momentu, kiedy jest już możliwa do stwierdzenia (i tym samym możliwe jest stwierdzenie poronienia) (Windham i wsp., 2000)

21. Choroby związane z hiperhomocystynemiąNowotwory • Sutek • spożycie kwasu foliowego > 0,6 mg dziennie zmniejsza ryzyko wystąpienia raka sutka o 45% w porównaniu do kobiet, które spożywały dziennie < 0,3 mg kwasu foliowego (Zhang i wsp., 1999) • Jelito grube: • dzienne spożycie 0,4 mg kwasu foliowego obniża ryzyko zachorowania o 31% (Giovannucci i wsp.,1998) • Inne: • dysplazja szyjki macicy • rak płuca

22. Choroby związane z hiperhomocystynemiąUmieralność • Kohorta ponad 4000 osób w wieku 65 - 67 lat • Wzrost poziomu homocysteiny o 5 μmol/l był związany ze zwiększeniem ryzyka zgonu • w umieralności ogólnej - o 49% • z powodu chorób sercowo - naczyniowych - o 50% • z powodu nowotworów - o 26% • z innych powodów - o 104%

23. Suplementacja kwasem foliowym a maskowanie anemii złośliwej (niedokrwistości z niedoboru wit. B 12) Objawy niedoboru witaminy B12 Objawy niedoboru Kwasu foliowego Nie ma objawów anemii Objawy neurologiczne i żołądkowe pozostają anemia Suplemen- tacja KF objawy neurologiczne (niepewny chód, niedowłady, uczucie mrowienia) Dgn. STAROŚĆ!!! zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka  upośledzenie wchłaniania

24. Suplementacja kwasem foliowym a maskowanie anemii złośliwej - zalecenia u osób starszych • Wśród osób starszych (>67 r.ż.) stwierdza się niedobory: • kwasu foliowego - u ok. 30% populacji • wit. B12 - u ok. 25% populacji • wit. B6 - u. ok. 20% populacji(Selhub i wsp., 2000) Institute of Medicine: Osoby powyżej 50 r.ż. powinny spożywać 2,4 μg syntetycznej wit. B12 dziennie LUB Fortyfikacja żywności wit. B12 i kwasem foliowym ZALECENIA

25. Sytuacja pod względem niedoboru kwasu foliowego i hiperhomocystynemii w populacji warszawskiej

26. Kwas foliowy w erytrocytach - wyniki poniżej normy

27. Homocysteina - wyniki powyżej normy

28. 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Gęstość 0 10 20 30 40 tHcy (μmol/l) Czy normy to rzeczywiście normy? Kobiety w wieku 40-42 lata, które: palą piją kawę niskie spożycie kwasu foliowego nie palą nie piją kawy wysokie spożycie kwasu foliowego (górna granica normy o 22% niższa) Kobiety wg Nygard i wsp, 1998

29. 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Gęstość 0 10 20 30 40 tHcy (μmol/l) Czy normy to rzeczywiście normy? Mężczyźni w wieku 40-42 lata, którzy: palą piją kawę niska podaż kwasu foliowego nie palą nie piją kawy wysoka podaż kwasu foliowego (górna granica normy o 21% niższa) Mężczyźni wg Nygard i wsp, 1998

30. Które normy są słuszne?

31. Poziom homocysteiny w populacji warszawskiej a „ostre” normy • Wartości homocysteiny powyżej górnej granicy normy ma: • 73% mężczyzn • 63% kobiet w wieku 18 - 40 lat.

32. Ryzyko wystąpienia WCN u potomstwa kobiet polskich 0 150 200 300 400