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HIPERSENSIBILIDAD CELULAR TIPO IV. IMMUNOLOGY EQUIPMENT ALVAREZ ENRIQUE ALVAREZ VARGAS NORMA P HERNADEZ PIÑA OMAR RESENDIZ GARCIA EDGAR ´ FACULTAD DE QUIMICA UNAM Nov 2004. HIPERSENSIBILIDAD CELULAR INTRODUCCIÓN.
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HIPERSENSIBILIDAD CELULAR TIPO IV IMMUNOLOGY EQUIPMENT ALVAREZ ENRIQUE ALVAREZ VARGAS NORMA P HERNADEZ PIÑA OMAR RESENDIZ GARCIA EDGAR ´ FACULTAD DE QUIMICA UNAM Nov 2004
HIPERSENSIBILIDAD CELULAR INTRODUCCIÓN • Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por linfocitos T específicos sensibilizados. Los dos tipos de reacciones que involucra son: • Las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas por linfocitos T CD4+ • Las reacciones de citotoxicidad directa mediadas por linfocitos T CD8+ • y otros
HIPERSENSIBILIDAD CELULAR INTRODUCCIÓN • Los linfocitos T que causan el daño pueden ser autoreactivos o ser específicos para antígenos extraños. • El daño tisular mediado por los linfocitos T puede también acompañar a respuestas inmunesprotectoras frente amicroorganismos persistentes, en especial intracelulares, como micobacterias y hongos.
HIPERSENSIBILIDAD CELULAR FASES • Sensibilizaciónen la que el sistema inmune reacciona por primera vez frente a un antígeno (Ag),el Ag es presentado a los linfocitos T naive lo que produce la activación, expansión y diferenciación de los linfocitos específicos de antígeno en células efectoras y de memoria. • Aferente: reexposición al Ag, ocurre cuando el mismo Ag se presenta a una población expandida de linfocitos T memoria y se desarrolla en tres fases sucesivas:reconocimiento, activación y fase efectora.
FASE SENSIBILIZACION VIA LINFATICA
FASE AFERENTE ACTIVACION Y RECLUTAMIENTO DE MACROFAGOS; FAGOCITOSISLIB ENZIMAS EXPRESION de MHC II ICAM 1 ,VCAM 1 EDEMA MICROVESICULASECCEMA LIBERACION GM-CSF, IL-1, TNF ACTIVACION Y PROLIFERACION L-T INFILTRADO L T,Y MFG
SUBTIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV • Hipersensibilidad por contacto. El antígeno penetra por la epidermis. • Hipersensibilidad tuberculínica. Prueba dela tuberculina. • Hipersensibilidad granulomatosa. Se produce al fagocitar los macrófagos sustancias que no pueden destruir como el berilio y el silicio. • Hipersensibilidad por linfocitos Tcitotóxicos. Antígenos liposolubles que penetran en las células y modifican las proteínas citoplasmáticas, siendo presentados por antígenos de clase I.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVAGENTES Haptenos :sustancias de bajo peso molecular(Menor de 1000kD) • Moléculas sintéticas activas complejas: dinitroclorobenceno (DNCB) • Moléculas formadas por metales pesados : níquel,cromatos • Componenetes naturales: pentadecacatecol (Veneno de hiedra)
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVAGENTES Los haptenos deben tener reactividad química, solubilidad lipídica o ambas ,para facilitar su entrada al estrato córneo
CÉLULA DE LANGERHANS • La célula de Langerhans es la principal APC para la respuesta primaria o fase de sensibilización
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOFASE DE SENSIBILIZACIÓN • Tiempo durante el cual los linfocitos TH se activan y expanden clonalmente tras el reconocimiento del antígeno presentado por células presentadoras (APCs). • Al final de esta fase se tiene una población expandida de linfocitos T CD4+ de memoria, que recirculan constantemente.
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOFASE AFERENTE • El linfocito T activado ante el contacto secundario con el antígeno presentado por una APC, secreta ciertas citocinas, cuyas acciones dan paso a la reacción de inflamación, se produce cuando las citocinas secretadas reclutan y activan a macrófagos y otras células inflamatorias hacia el sitio de contacto.
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOREGULACIÓN Activación Supresión
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOMANIFESTACIONES CLINICAS Aguda :eritema, edema, vesículas y ampollas, con prurito intenso. Subaguda: eritema, prurito,vesículas secundarias como una fina descamación. Hipopigmentación, pequeñas excoriaciones y erosiones lineales. Crónica:engrosamiento de la piel con descamación, fisuras, retracción y sensación de quemadura.
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOPRUEBAS EPICUTÁNEAS (P.PARCHE) • Se basa en reexponer a los pacientesa los alergenos sospechosos bajo unas condiciones controladas, de modo que se pueda verificar el diagnóstico. • Las primeras pruebas epicutáneas tuvieron lugar en 1895 por Josef Jadassohn
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOPRUEBAS EPICUTÁNEASREQUISITOS • Las pruebas se colocan ambulatoriamente. El paciente debe disponer de tiempo para asistir a tres citas en la semana: el día de la colocación, a las 48 horas para retirar el parche y hacer la primera lectura, y a las 96 horas para una segunda lectura. • No se debe mojar la espalda en esa semana, ni realizar ejercicios fuertes que den excesiva sudoración. • El paciente debe estar libre de lesiones eczematosas en la espalda. Se deben suspender los antihistamínicos; los corticoesteroides orales y tópicos una semana antes, inmunomoduladores como la ciclosporina y la pentoxifilina deben suspenderse durante la aplicación de la prueba por lo menos una semana antes
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOPRUEBAS EPICUTÁNEAS (P.PARCHE) • Se agrupan alergenos en las denominadas “Baterías” que reúnen alergenos de un mismo grupo o de utilización de una cierta profesion. La bateria basica se denomina "Estándar" y contiene los alergenos de mayor índice de sensibilización
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOPRUEBAS EPICUTÁNEAS (P.PARCHE) Levantamiento Espalda irritada de Pruebas a las 48 hrs traslevantamiento de pruebas
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTOPRUEBAS EPICUTÁNEAS LECTURA +? Reacción dudosa (eritema mínimo) + Reacción positiva débil (eritema) ++ Reacción positiva fuerte (eritema, papula, infiltración y vesículas) +++ Reacción positiva extrema (ampolla) - Reacción negativa IR Reacción irritante de cualquier tipo NT Patch Test no realizado
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO TUBERCULÍNICA Antígenos de tipo microbiáno: • Mycobacterium tuberculosis • M. leprae • Leishmania tropica Antígenos no microbianos: • Berilio • Circonio • Proteínas por picadura de insectos
HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICA • La tuberculinade Koch (OT: old tuberculin) era un extracto de caldo debacilo tuberculoso. • En 1934 Siebert creó un precipitadoproteico que llamó derivado proteico purificado (PPD)
HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICADIAGNÓSTICO INMUNIDAD CELULAR • La reacción se prueba con la intradermorreacción deMantoux. • Se inyectan en la dermis de la cara anterior delantebrazo 0.1 ml de tuberculina de 5 UT. Después de 72hs se mide el diámetro de la induración producida. • La interpretación de los diámetros de lasinduraciones es la siguiente: 10 mm Positiva 5-9 mm Dudosa 0-4 mm Negativa
HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICAMECANISMOS CELULARES Las células T específicas de antígeno son activadas y liberan TNF y TNF qu ejercen efecto sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos induciendo la expresión de selectina E, ICAM-1 e VICAM-1. Estas se unen a receptores de linfocitos y los dirigen a la zona de reacción. A las 4 hrs la mayoría son neutrofilos; a las 12 hrs existen en mayor cantidad monocitos ( 80- 90 % ) y células T, se promueve la infiltración provocando la destrucción de colágeno de la dermis por lo que alcanza la máxima expresión 48 hrs después de la iniciación.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO TUBERCULÍNICO REACCIÓN DE FERNÁNDEZ La prueba cutánea de hipersensibilidad utiliza células muertas de M. lepraeen inyección intradérmica (0,1 ml en la cara anterior del antebrazo). Produce una induración a los 3 ó 4 días(Reacción de Fernández), y una induración papular a las 3 ó 4 semanas (Reacción de Mitsuda).
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSAAGENTES • Mycobacterium tuberculosis • M. leprae • Circonio • Berilio • Talco • sílice
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA Es la forma más importante de Hipersensibilidad celular clínicamente y lacausa de patologíasen las que intervienen procesos inmunitarios mediados por células T, o pueden deberse a la presencia de inmunocomplejos.
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSACARACTERISTICAS • Los macrófagos no consiguen digerir las partículas fagocitadas. • Al existir acumulación de células fagocíticas se inicia la formación del granuloma • El granuloma de origen no inmunitario se caracteriza por una ausencia de linfocitos en lesiones.
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSACARACTERISTICAS • El granuloma esta formado por: • un núcleo de células epitelioides, macrófagos y en algunas ocasiones células gigantes • Rodeado por una capa de linfocitos,depósito de fibras de colágeno
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSAEJEMPLO Beriliosis Pulmonar: granuloma con células gigantes de cuerpo extraño y fagocitosis de cuerpos anfófilos (sales de berilio).
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSAACTIVACION DE LOS MACRÓFAGOS Productos bacterianos IL-2 Macrófago LinfocitoT produce IFN , TNF IL-3 y GM-CSF Activación a Macrófagos (continua y persistente) liberan TNF Macrófagos se fusiona y forma a las células gigantes multinucleadas
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS • Lepra • Tuberculosis • Esquistosomiasis • Sarcoidosis • Enfermedad de Crohn
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICAS • Ocasionada por sutancias liposolubles que atraviesan la membrana plásmática y modifican proteínas en el interior de la célula. • La proteína modificada se asocia a moléculas MHC I quedando expuestas a la superficie celular • Linfocitos T CD8+ se unen a la células reconcocida como extrañas y tiene una actividad citolítica. LISIS CELULAR
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICAS L T citotóxicos funcionales (LTC) A nivel de ganglios linfáticos periféricos L T CD8+ Desarrollan Gránulos citoplasmáticos Perforinas Granzimas Secretan INF ,TNF Reconocimiento específico Ag APC´s LT CD4+ Procesamiento del antigeno IL-2
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CÉLULAS T CITOTOXICASFORMAS DE EXPRESION CLÍNICA • La respuesta a antígenos virales puede ocasionar daño tisular: algunas formas de hepatitis. • Generación de daño en reacciones autoinmunes: DM tipo 1, miocarditis autoinmune (virus Coxsackie 8) • Rechazo agudo a transplantes (moléculas MHC I extrañas son reconocidas por Linfocitos Tc)
